71, 2022, 10 Redakčná rada: Predsedníčka: prof. MUDr. Iveta Šimková, CSc., FESC, FACC. Podpredseda: doc. MUDr. Katarína Furková, CSc., mim.prof.; prof. MUDr. Juraj Pechan, CSc. Členovia: prof. MUDr. Ivan Bartošovič, PhD. (Skalica); prof. MUDr. Marián Bátovský, CSc. (Bratislava); prof. MUDr. Ján Benetin, CSc. (Bratislava); prof. MUDr. Marián Bernadič, CSc. (Bratislava); Dr.h.c. prof. MUDr. Ján Breza, DrSc., MHA, MPH. (Bratislava); prof. MUDr. Ľudovít Danihel, CSc. (Bratislava); prof. MUDr. Pavel Doležal, CSc. (Bratislava); doc. MUDr. Katarína Furková, CSc., mim.prof. (Bratislava); doc. MUDr. Katarína Gazdíková, PhD. (Bratislava); PhD., MUDr. Adriana Gregušová, PhD. (Bratislava), prof. MUDr. Róbert Hatala, CSc. (Bratislava); doc. MUDr. Katarína Holečková, PhD. (Bratislava); prof. MUDr. Jozef Holomáň, CSc. (Bratislava); prim. MUDr. Richard Hrubý, PhD., MBA (Rimavská Sobota); MUDr. Miroslav Kilian, PhD. (Bratislava); Dr.h.c. prof. MUDr. Vladimír Krčméry, DrSc. (Bratislava); MUDr. Ján Kuchta, PhD. (Trnava); prof. MUDr. Peter Kukumberg, PhD., doc. MUDr. Ladislav Kužela, CSc. (Bratislava); doc. MUDr. Adriana Liptáková, PhD. (Bratislava); prof. MUDr. Ľubomír Lisý, DrSc. (Bratislava); doc. MUDr. Milan Májek, CSc., mim. prof. (Bratislava); prof. MUDr. Neda Markovská, CSc. (Košice); prof. MUDr. K. Matoušic, DrSc. (Praha); JUDr. Mária Nováková, PhD. (Bratislava); prof. MUDr. Juraj Olejník, PhD. (Bratislava); prof. MUDr. Dalibor Ondruš, DrSc. (Bratislava); prof. RNDr. Jaromír Pastorek, DrSc. (Bratislava); prof. MUDr. Juraj Pechan, CSc. (Bratislava); prof. RNDr. Oľga Pecháňová, DrSc. (Bratislava); prof. MUDr. Daniel Pella, PhD. (Košice); prof. MUDr. Anna Remková, DrSc. (Bratislava); prof. RNDr. Vanda Repiská, PhD. (Bratislava); doc. MUDr. Igor Rusňák, CSc., mim. prof. (Bratislava); doc. PharmDr. Juraj Sýkora, CSc. (Bratislava); MUDr. Irina Šebová, PhD., MPH (Bratislava); prof. MUDr. Iveta Šimková, CSc., FESC, FACC (Bratislava); Dr.h.c. prof. MUDr. Peter Šimko, PhD. (Bratislava); prof. MUDr. Stanislav Špánik, CSc. (Bratislava); prof. MUDr. Ján Štencl, CSc. (Bratislava); doc. MUDr. Miroslav Žigrai, PhD. (Bratislava). Šéfredaktor: prof. MUDr. Marián Bernadič, CSc. Zástupca vedúceho redaktora: prof. MUDr. Marián Bátovský, CSc. Výkonní redaktori: doc. MUDr. Miroslav Žigrai, PhD., MUDr. Miroslav Kilian, PhD., MUDr. Adriana Gregušová, PhD. Jazyková redaktorka: PhDr. Helena Bernadičová. Vydáva Slovenská zdravotnícka univerzita v Bratislave (IČO 00 165 361) v Zdravotníckom vydavateľstve Herba, spol. s r.o., Limbová 12, 833 03 Bratislava; Index. číslo 40341; Evidenčné číslo EV 142/08; tel. 02/5477 6683 Adresa redakcie: Limbová 12, 833 03 Bratislava; 02/5936 0227, P.O. BOX 53, 837 53 Bratislava 37; e-mail: marian.bernadic@fmed.uniba.sk Vychádza 12-krát do roka. Celoročné predplatné 30 Eur. Imprimovanie rukopisov 8. 9. 2022. Vyšlo v septembri 2022 Objednávky na predplatné a na inzerciu prijíma: Slovenská zdravotnícka univerzita v Bratislave; Limbová 12, 833 03 Bratislava; predplatne.obzor@szu.sk; 02/5937 0956 Pokyny pre autorov nájdete na stránke www.lekarsky.herba.sk obsah 10/2022 KLINICKÁ ŠTÚDIA Andrej DUKÁT, Ján KYSELOVIČ, Juraj PAYER, Marián BERNADIČ, Fedor ŠIMKO: Rastový diferenciačný faktor 15 - biomarker pre internistickú a kardiologickú prax . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 370 PÔVODNÁ PRÁCA Martin HANKO, Alžbeta MAJTANOVÁ, Pavol SNOPKO, René OPŠENÁK, Gabriela MIČUROVÁ, Branislav KOLAROVSZKI: Infekcie externej komorovej drenáže a riziká ich vzniku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 376 Katarína VALOVIČOVÁ, Pavel ŠIARNIK, Stanislava KLOBUCKÁ, Zoltán GOLDENBERG, Eva MACHALOVÁ, Igor RIEČANSKÝ, Eva VASKÁ, Eva KMETYOVÁ, Helena FARSKÁ, Marek SÝKORA, Peter TURČÁNI, Branislav KOLLÁR: Protokol projektu s názvom „vplyv rôznych typov nefarmakologickej intervencie na obnovu motorických funkcií u pacientov po cievnej mozgovej príhode“ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 381 KLINICKÁ PRÁCA Katarína GAZDÍKOVÁ, Martina SLOVÁČIKOVÁ: Akútne poškodenie obličiek asociované s COVID-19 infekciou . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 388 Juraj DEGLOVIČ, Marek ŠUPLER, Simona DIANIŠKOVÁ, Neda MARKOVSKÁ: Osteonekróza čeľustí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 399 Ivica GULÁŠOVÁ, Jozef BABEČKA: Kvalita života seniorov s inkontinenciou moču . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 403 Ivan BARTOŠOVIČ, Ivana IVÁNKOVÁ BARTOŠOVIČOVÁ, Katarína ZRUBÁKOVÁ, Róbert OCHABA: Fekálna inkontinencia u seniorov . . . . . . . . . . . . . . 409 Juraj DEGLOVIČ, Marek ŠUPLER, Simona DIANIŠKOVÁ, Neda MARKOVSKÁ: Antibiotická profylaxia v zubnom lekárstve . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 416 KAZUISTIKA Adam ŠVEC, Adam KRKOŠKA, Peter MIKOLAJČÍK, Juraj MIKLUŠICA: Peranálne krvácanie z pseudoaneuryzmy arteria glutaea inferior: zriedkavá komplikácia po nízkej prednej resekcii rekta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 420 Nora MAJTÁNOVÁ, Lucia HERDOVÁ, Adriana TAKÁČOVÁ, Petr KOLÁŘ: Bilaterálny edém terča zrakového nervu pri neuroborelióze . . . . . . . . . . . . . . . 424 MINI ATLAS Jozef VOJTAŠŠÁK, Jr., Jozef VOJTAŠŠÁK, Elena PODSKOČOVÁ, Veronika VOJTAŠŠÁKOVÁ: Klinický ortopedický synovialogram – nová rozšírená klasifikácia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 429 NOVÉ KNIHY Marián Bernadič: Ostatníková D. a spol.: Autizmus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 436 CONTENTS 10/2022 CLINICAL STUDY Andrej DUKÁT, Ján KYSELOVIČ, Juraj PAYER, Marián BERNADIČ, Fedor ŠIMKO: Growth differentiation factor 15 – biomarker helpful in the diagnosis, treatment and risk evaluation in the clinical cardiology and medical practice 370 ORIGINAL PAPER Martin HANKO, Alžbeta MAJTANOVÁ, Pavol SNOPKO, René OPŠENÁK, Gabriela MIČUROVÁ, Branislav KOLAROVSZKI: Infections of external ventricular drainage and risks of their development . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 376 Katarína VALOVIČOVÁ, Pavel ŠIARNIK, Stanislava KLOBUCKÁ, Zoltán GOLDENBERG, Eva MACHALOVÁ, Igor RIEČANSKÝ, Eva VASKÁ, Eva KMETYOVÁ, Helena FARSKÁ, Marek SÝKORA, Peter TURČÁNI, Branislav KOLLÁR: Project protocol title „the influence of different types of non-pharmacological intervention on the recovery of motor functions in patients after stroke“ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 381 CLINICAL STUDY Katarína GAZDÍKOVÁ, Martina SLOVÁČIKOVÁ: Acute kidney injury associated with COVID-19 infection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 388 Juraj DEGLOVIČ, Marek ŠUPLER, Simona DIANIŠKOVÁ, Neda MARKOVSKÁ: Osteonecrosis of the jaws . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 399 Ivica GULÁŠOVÁ, Jozef BABEČKA: Quality of life of seniors with urinary incontinence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 403 Ivan BARTOŠOVIČ, Ivana IVÁNKOVÁ BARTOŠOVIČOVÁ, Katarína ZRUBÁKOVÁ, Róbert OCHABA: Faecal incontinence in the elderly . . . . . . . . . . . . . 409 Juraj DEGLOVIČ, Marek ŠUPLER, Simona DIANIŠKOVÁ, Neda MARKOVSKÁ: Antibiotic prophylaxis in dentistry . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 416 CASE REPORT Adam ŠVEC, Adam KRKOŠKA, Peter MIKOLAJČÍK, Juraj MIKLUŠICA: Peranal haemorrhage from the pseudoaneurysm of inferior gluteal artery: a rare complication after low anterior resection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 420 Nora MAJTÁNOVÁ, Lucia HERDOVÁ, Adriana TAKÁČOVÁ, Petr KOLÁŘ: Bilateral papilledema in neuroborreliosis – case report . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 424 MINI ATLAS Jozef VOJTAŠŠÁK, Jr., Jozef VOJTAŠŠÁK, Elena PODSKOČOVÁ, Veronika VOJTAŠŠÁKOVÁ: Clinical orthopedic synovialogram: a new extended classification . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 429
370 www.herba.sk 616.1:612.018 Lek Obz, 71, 2022, č. 10, s. 370 – 375 Abstrakt Úvod do problematiky. Posledné desaťročia v medicíne zaznamenávame veľký záujem pri hľadaní stále ďalších, nových biomarkerov, ktoré by mohli pomôcť v procese diagnostiky v klinickej praxi tak, aby boli nápomocné pri diagnostike, usmernení liečby a tiež stanovení následnej prognózy. Cieľ práce. K doteraz známym a používaným biomarkerom sa v poslednom desaťročí pridáva rastový diferenciačný faktor-15: GDF-15 (growth differentiation factor-15). Prináša prídatnú hodnotu ku biomarkerom, ako sú troponíny, či natriuretické peptidy. Materiál a metodika. Koncentrácie proteínu GDF-15 v cirkulácii sa dajú stanoviť pomerne jednoducho a preto dnes predstavujú užitočný biomarker aj v internistickej a kardiologickej klinickej praxi. Záver. Vzostup GDF-15 môže byť prínosom pri stanovení celkovej mortality v skupine kardiologických pacientov. V predkladanej práci autori analyzujú možný prínos GDF-15 ako biomarkera pre našu súčasnú klinickú prax (tab 1, lit 56) Text v PDF www.lekarsky.herba.sk. KĽÚČOVÉ SLOVÁ: biomarker, kardiovaskulárny systém, GDF-15. Lek obz 2022, 71 (10): 370 – 375 Abstract Background. Last decades in medicine are characterized with evaluation of new biomarkers, which may be helpful in the diagnosis, treatment and risk evaluation in the clinical practice. Material and methods. To the known and already commonly used biomarkers in the last years also GDF-15 (growth differentiation factor 15) is included, which may have an additional role to such biomarkers as are troponins, or natriuretic peptides. GDF-15 protein can be easily determined in the circulation and therefore it represents an useful biomarker in the near future. Conclusion. Increased levels may be useful in prediction of all cause mortality among these patients. This review presents its current potential role for the common clinical practice (tab 1, lit 56) Text in PDF www.lekarsky.herba.sk. KEY WORDS: biomarker, cardiovascular system, GDF-15. Lek obz 2022, 71 (10): 370-375 KLINICKÁ ŠTÚDIA RASTOVÝ DIFERENCIAČNÝ FAKTOR 15 – BIOMARKER PRE INTERNISTICKÚ A KARDIOLOGICKÚ PRAX Growth differentiation factor 15 – biomarker helpful in the diagnosis, treatment and risk evaluation in the clinical cardiology and medical practice Andrej DUKÁT1, Ján KYSELOVIČ1, Juraj PAYER1, Marián BERNADIČ2, Fedor ŠIMKO2 1V. interná klinika LF UK a UNB v Bratislave, prednosta prof. MUDr. J. Payer, PhD., MPH, FRCP 2Ústav patologickej fyziológie LF UK v Bratislave, prednosta prof. MUDr. F. Šimko, PhD., FESC Úvod Ako biomarker dnes označujeme objektívne meranú charakteristiku, ktorá hodnotí ako indikátor-mediátory normálne biologické procesy, patologické procesy, alebo farmakologickú odpoveď na zahájené liečebné intervencie (1). Biomarker teda hrá dôležitú úlohu pri hodnotení ochorenia, ako aj pri hodnotení vplyvu liečby (2,3), ale i pri stanovení prognózy pacientov (4,5). Rastový diferenciačný faktor 15 (GDF-15) je tiež známy ako inhibičný cytokín makrofágov (MIC-1), nesteroidový protizápalový liekom-indukovaný gén (NAG-1), placentový transformačný rastový faktor beta (pTGFB), prostatický-derivovaný faktor (PDF) a placentový kostný morfogenetický proteín (PLAB). Je divergentnou látkou, ktorá sa dnes zaraďuje do skupiny transformačného rastového faktora β (TGF-β) (1,5). GDF-15 je bielkovina, ktorá patrí do skupiny transformačných rastových faktorov β. Ich úlohou je regulovať odpoveď na poškodenie pri celom rade ochorení, jeho lokalizácia je na chromozóme 19p13.1-13.2 (dĺžka 35 kDa) (6, 7). O významnej úlohe biomarkera GDF-15 bolo publikovaných viacero prác, keďže sa zúčastňuje v patofyziológii viacerých stavov v internej medicíne a onkológii
371 www.herba.sk (8, 9, 10, 11), diabetológii (12, 13, 14, 15), pulmonológii (16), ale predovšetkým v kardiológii, pritom zvlášť pri zlyhávaní srdca(17,18,19). Napriek týmto vedomostiam o biomarkere GDF-15 v klinickej praxi, pre klinickú internistickú a kardiologickú prax zostáva rastový diferenciačný faktor-15 nie celkom známy a aj jeho použitie pre klinickú a výskumnú prax je v tomto kontexte v našich podmienkach stále ešte zriedkavé. Významné ale je, že tento biomarker prináša užitočnú nezávislú prognostickú informáciu aj pre celkovú mortalitu i pre mortalitu pre viaceré špecifické ochorenia, vrátane celkom častých ochorení (20, 21). GDF-15 – patofyziologické implikácie Vysoká prediktívna hodnota GDF-15 ako biomarkera je daná svojou imunomodulačnou funk-ciou. U zdravých osôb ku expresii GDF-15 dochádza predovšetkým v placente a až potom v prostate, kde GDF-15 regulujú androgény a kalcitriol (prekurzor D-vitamínu). Nízka expresia je v orgánoch ako sú močový mechúr, obličky, hrubé črevo, žalúdok, pečeň, žlčník, pankreas a endometrium. Z buniek, kde dochádza k expresii sú to kardiomyocyty, makrofágy, bunky endotelu a hladké svalové bunky (za podmienok zdravia aj choroby). GDF-15 ako stresový cytokín je upregulovaný viacerými zápalovými proteínmi a stresovými proteínmi, ako interleukín (IL-1β), tumor nekrotizujúci faktor alfa (TNF-α), IL-2 a makrofágový kolóniovo-stimulačný faktor (MCSF-1). Ide teda celkove o komplexnú reguláciu, ktorá je tkanivovo špecifická. Medikamentózna liečba, bunkový stress a lokálne prerušenie krvného prietoku vedú ku indukcii GDF-15 pri chirurgických operáciách (22). U zdravých osôb sú fyziologické hladiny GDF-15 z expresie z väčšiny tkanív veľmi nízke, alebo dokonca celkom žiadne. GDF-15 inhibuje proliferáciu endotelových buniek in vitro, aj in vivo. Pri jej vysokých koncentráciách (50 ng/l) inhibuje proliferáciu endotelových buniek, kým pri nízkych koncentráciách (5 ng/l) vedie k proliferácii endotelových buniek a účinkuje aj proangiogénne (23). Ku expresii GDF-15 v makrofágoch dochádza po stimulácii viacerých biologických mediá-torov, ako TNF-α, C-6-ceramid, IL-1, M-CSF, oxidovaný LDL a peroxid vodíka. Následne sa podieľa na apoptóze a zápalovom procese aktivovaných makrofágov. Jeho zvýšená expresia vedie ku progresii aterosklerotického plaku cez reguláciu procesu apoptózy (24). Ku vzostupu hladín teda dochádza pri systémovom zápale, pri hypoxii, alebo všeobecne pri alterácii tkaniva. Ako bolo už uvedené vyššie, tak u pacientov s diabetes mellitus, renálnom poškodení, sepse či onkologickom ochorení. Hladina tohto biomarkera však nie je špecifická nielen pre patologické procesy v kardiológii (infarkt myokardu, fibrilácia predsiení, kardiomyopatie, srdcové zlyhávanie), ale zahrňuje viaceré patologické procesy celkového stavu v organizme. Kardiomyocyty tvoria GDF-15 ako odpoveď na viaceré stimulácie, ako sú oxidačný stress, prozápalové cytokíny, angiotenzín II, ischémiu, alebo mechanické roztiahnutie (25). Na tvorbe GDF-15 sa podieľajú aj viaceré extrakardiálne bunky, ako makrofágy, hladké svalové bunky, pľúcne endotelové bunky a adipocyty, ak odpoveď na oxidačný stress, alebo prozápalové signálne molekuly. Kým kardiomyocyty tvoria množstvo GDF-15 ako odpoveď na infarkt myokardu, iba veľmi málo, alebo vôbec nedochádza k tomu ku tvorbe pri neischemickej kardiomyopatii. Akokoľvek však jej hladiny sú aj pri nej významne zvýšené, čo svedčí aj pre extrakardiálne zdroje tvorby GDF-15 (26) (obr. 1). Obrázok 1. Miesto GDF-15 v patofyziológii chorobných stavov v internej medicíne. hypertrofia hypertenzia diabetes mellitus koronárna choroba srdca obezita kardiomyopatia preeklampsia chronické obličkové ochorenie respiračné ochorenia fibrilácia predsiení neoplazma GDF-15 GDF-15 – klinické implikácie Koncentrácie GDF-15 sa dnes stratifikujú do troch kategórií. Normálne koncentrácie sú do 1200 pg/ml, stredne zvýšené sú medzi 1200 – 1800 pg/ml a vysoké sú nad 1800 pg/ml (27). Medián hodnôt v zdravej populácii sa udáva 762 ng/l (25 – 75 percentil 600 – 959). Opísané sú aj hladiny normy biomarkera v závislosti na jednotlivých vekových dekádach (5,20). Kardiovaskulárne ochorenia, ako ateroskleróza a aterotrombóza, hypertenzia, hypertrofia a srdcové zlyhávanie, koronárna choroba srdca, infarkt myokardu, či mozgovocievna príhoda sú konštantne najčastejšími ochoreniami a príčinami smrti. S pribúdajúcim vekom a rizikovými faktormi sa exponenciálne zvyšuje aj progresia uvedených závažných kardiovaskulárnych príhod. GDF-15, ako prvý zo skupiny proteínov TGF-β, má dôležitú úlohu pri kardioprotekcii srdca cez aktiváciu viacerých receptorov (Smad2, Smad3 a ALK4/5/7) (28). Za normálnych fyziologických podmienok nedochádza u expresii GDF-15, avšak dochádza ku rýchlemu zvyšovaniu pri kardiovaskulárnom poškodení (napr. tlakové preťaženie, srdcové zlyhávanie, ischémia a reperfúzia, resp. ateroskleróza) (29, 30, 31). Má však aj apoptotický účinok pri ischémii a reperfúzii a zmenšuje veľkosť infarktového ložiska. Aktiváciou Smad1 a znížením bunkovej smrti apoptózou upreguluje β-catenín. Je podobný viac triede BMP-2, než TGF-β, oba však aktivujú receptory I a Smad1/5 (28). Tieto signalizačné cesty regulované GDF-15 sa potom podieľajú na procesoch kardioprotekcie. Koronárna choroba srdca trvale predstavuje jeden z najzávažnejších spoločenských problémov súčasnosti spojený s významnou morbiditou a mortalitou, kedy sa zápalový aterotrombotický proces premieta nielen do výskytu akútnych koronárnych syndrómov, ale i do jej chronických foriem, vrátane srdcového zlyhávania. Cytokíny a rastové faktory v zápalom postihnutej intime
372 www.herba.sk umožnia vstup a diferenciáciu makrocytom do plaku a tým urýchľujú celý proces aterotrombózy. Efektorové molekuly z imunitných buniek, ktoré prevažujú vo včasných štádiách aterosklerotických léziách urýchľujú proces progresie lézií až ku vzniku akútnych syndrómov. Faktory zápalu, ako CRP, alebo MCP-1 predstavujú biomarkery pre predpoveď rizika rozvoja koronárnej choroby srdca. Predstavujú však iba miernu prediktívnu cenu a preto nenašli svoje miesto v bežnej klinickej praxi. Pre použitie v bežnej klinickej praxi sa preto hľadajú také cirkulujúce biomarkery, ktoré odrážajúc patofyziologické procesy pomôžu lekárovi v stanovení rizika, prognózy, ale tiež v usmernení liečby u pacientov už s manifestnou koronárnou chorobou srdca. GDF-15, (growth differentiation factor-15), má potenciál zaradiť sa ku doteraz používaným biomarkerom ako sú troponíny a natriuretické peptidy, naviac s potenciálom aj pre našu klinickú prax. Koncentrácie GDF-15 v sére u pacientov s hypertenziou sú významne vyššie, než u zdravých kontrol. Preukázala sa korelácia s hrúbkou zadnej steny ľavej komory, intraventrikulárneho septa a masy ľavej komory. Pritom koncentrácie GDF-15 v sére u pacientov s hypertenziou a prítomnou hypertrofiou ľavej komory srdca sú významne vyššie, než u hypertonikov bez prítomnej hypertrofie. Pozitívna korelácia preto môže poukazovať na rozvoj tejto abnormality. Ukázalo sa tiež, že tento biomarker môže pomôcť v diferenciálnej diagnostike medzi hypertrofickou kardiomyopatiou a hypertrofiou pri hypertenzii. Koncentrácie GDF-15 sú pri hypertrofii ľavej komory pri hypertenzii významne vyššie, než je tomu u hypertrofickej kardiomyopatii. Tento fakt môže byť teda nápomocný aj pri výbere možných liečebných stratégií (32). GDF-15 predikuje zhoršenú prognózu u pacientov s akútnou bolesťou na hrudníku, pri akútnych koronárnych syndrómoch, alebo chronickou angina pectoris (33,34,35). Je cenným biomarkerom v tom, že sa zvyšuje vo včasných štádiách subklinického ochorenia a má prognostickú výpoveď pre kardiovaskulárne závažné príhody a následnú mortalitu, ako tomu ukázala štúdia The Heart and Soul Study (36). Pri akútnych koronárnych syndrómoch biomarkery, zvl. vysoko senzitívne, zmenili ako diagnostický, tak i liečebný prístup. Ich prínos spočíva aj v stratifikácii rizika a umožňujú tak optimizovať liečebný plán. V srdcovom tkanive dochádza ku vzostupu koncentrácie GDF-15 už počas niekoľkých hodín po infarkte myokardu a pretrváva v tkanive zvýšená počas niekoľkých dní (30). Klinické štúdie ukázali, že zvýšené hladiny GDF-15 u pacientov s manifestným kardiovaskulárnym ochorením sú spojené s ich zhoršenou prognózou a progresiou ochorenia. V klinickej praxi u pacientov prijatých na hospitalizáciu pre bolesť na hrudníku sa preukázal významný rozdiel v hladinách GDF-15 u pacientov s akútnym infarktom myokardu v porovnaní s pacientami s nestabilnou angina pectoris a nekardiálnou bolesťou na hrudníku. Tieto zvýšené hladiny mali svoj prognostický význam pri polročnom sledovaní pacientov – pri vyššom riziku krátkodobej mortality. Pacienti s vyšším skóre SYNTAX mali vyššie hladiny GDF-15, podobne ako pacienti, ktorí potrebovali intervenčnú liečbu. Výsledky štúdie FRISC-II (Fragmin and Fast Revascularization during Instability in Coronary Artery Disease) ukázali na vzťah medzi hladinami GDF15 a výsledkom liečby na opakovaný infarkt myokardu a diskriminačná hodnota GDF-15 bola 1200 ng/l (37). Meranie biomarkera GDF-15 pri prijatí na hospitalizáciu zlepšilo prediktívnu hodnotu rizikového skóre GRACE u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácie ST segmentu, než predikoval biomarker NT-proBNP (38). Pri sledovaní vzťahu medzi GDF-15 k antitrombotickej liečbe u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácie ST-segmentu v štúdii PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes) tento biomarker významne predikoval kardiovaskulárne úmrtie, infarkt myokardu a mozgovocievnu príhodu u pacientov liečených či konzervatívnou, alebo intervenčnou liečbou (39). Biomarker je užitočný aj pri rozhodovaní o liečbe, kedže benefit liečby ticagrelom bol závislý od stupňa vzostupu GDF-15. Ďalej aj pri sledovaní pacientov s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácie ST segmentu aj pri revaskularizačnej liečbe. Hladiny GDF-15 priamo asociovali s rozsahom koronárnej choroby srdca a umožnili reklasifikáciu pacientov v skupine s nízkym rizikom. Hladiny NT-pro BNP na druhej strane boli tu lepším prediktorom pre pacientov s vysokým rizikom (40). Biomarker GDF-15 je teda významný ukazovateľ pre budúce závažné kardiovaskulárne príhody u pacientov s akútnou bolesťou na hrudníku. Jeho výhoda je aj pri stratifikácii rizika u pacientov s príznakmi akútnych koronárnych syndrómov v čase, keď sa hľadajú stále lepšie a nové prognostické modely na identifikáciu vysoko rizikových pacientov pri rozhodovaní o následnom liečebnom postupe (41). Po kardiochirurgickej operácii dochádza ku akútnemu oslabeniu svalu pre poruchu rovnováhy medzi atrofiou a hypertrofiou svalu. GDF-15 môže byť pri týchto prípadoch príčinou oslabenia aj skeletálneho svalu (42). U pacientov s akútnymi koronárnymi syndrómami pri prijatí na hospitalizáciu sú zvýšené cirkulujúce hladiny GDF-15. V štúdii GUSTO 4 boli tieto hladiny zvýšené aj u pacientov bez elevácie ST segmentu (43). Pacienti s hladinami GDF-15 nad 1800 ng/l mali významne vyššiu ročnú mortalitu. Dallas Heart Study ukázala, že zvýšené koncentrácie GDF-15 asociujú s vyšším kalciovým skóre v koronárnych artériách a s vyššou kardiovaskulárnou mortalitou. Koncentrácie nad 1800 ng/l predstavovali biomarker ako pre kardiovaskulárnu mortalitu, tak i celkovú mortalitu v porovnaní s koncentráciami pod 1200 ng/l. Zvýšené hladiny asociovali s vekom, diabetes mellitus, renálnou dysfunkciou a CRP. Významná korelácia bola tiež s fajčením, hypertenziou a u černochov. Zvýšené koncentrácie BT-proBNP mali slabšiu koreláciu so zvýšenou koncentráciou GDF-15 (44). V tomto kontexte je potrebné upozorniť aj na
373 www.herba.sk vzťah GDF-15 u pacientov s komorbiditou – fibriláciou predsiení so zvýšeným rizikom krvácavých komplikácií. Z nových modelov klasifikácií je tiež potrebné upozorniť aj na väčší význam skórovacieho skóre ABC (age,- biomarker,clinical history), než skórovacie systémy HASBLED a ORBIT (45). Keďže koncentrácie GDF-15 asociujú so znížením ejekčnej frakcie ľavej komory srdca je klinicky významná otázka srdcového zlyhávania. V srdci sa zúčastňuje na modulácii roztiahnutia myokardu, remodelácii a apoptózy. Gén pre GDF-15 sa aktivuje v kardiomyocytoch pri metabolickom strese, ako je ischémia (závislé na NO), alebo zvýšenom tlaku, ako napríklad srdcové zlyhávanie (závislé na angiotenzíne II). Zvýšenie cirkulujúcich hladín GDF-15 je teda konštantným nálezom u pacientov so srdcovým zlyhávaním, pričom odráža jeho závažnosť. Umožňuje určiť prognózu nezávisle od stanovenia natriuretických peptidov. Aj po stanovení NT-pro BNP a tradičných rizikových faktorov je GDF-15 stále ešte vyšším prediktorom mortality (na 1 jednotku vzostupu na logaritmickej škále 2,26, 95% CI: 1,52-3,37, p < 0,001) (46). V štúdii Val-HeFT zostával GDF-15 nezávislým prediktorom celkovej mortality navyše od ostatných markerov (HR: 1,007, 95% CI: 1,001-1,014, p = 0,02) (47). Koncentrácie GDF-15 sú markerom nepriaznivej prognózy aj u pacientov so srdcovým zlyhávaním so zachovanou funkciou ľavej komory srdca aj po adjustácii hsTNT a NT-pro-BNP (HR:1,72 na 1 LnU, 95% CI: 1,39-2,21) aj pri zníženej alebo zachovanej systolickej funkcie ľavej komory srdca (48). U pacientov s fibriláciou predsiení GDF-15 predikuje zvýšené riziko krvácania a celkovú mortalitu (HR:1,72, 95% CI:1,392,21, p < 0,001) (48, 49). Napokon aj u pacientov s akútnymi koronárnymi syndrómami GDF-15 je užitočným prediktorom prítomnosti komplikácií a zvýšenej mortality (50, 51). GDF-15 predstavuje aj cenný biomarker pri srdcovom zlyhávaní so zachovanou funkciou ľavej komory srdca. Ku zvýšeniu jeho koncentrácií dochádza už pri miernej a stredne ťažkej diastolickej dysfunkcii nezávisle od ostatných rizikových faktorov (52). Keďže je markerom poškodenia buniek a zápalu, zvýšené cirkulujúce koncentrácie sú aj u pacientov so srdcovým zlyhávaním so zníženou systolickou dysfunkciou ľavej komory (53, 54), ale aj u pacientov so zachovanou systolickou funkciou ľavej komory v porovnaní s kontrolami (52). GDF-15 je schopný odíšiť pacientov so srdcovým zlyhávaním so zníženou systolickou funk-ciou ľavej komory rovnako presne, ako NT-proBNP a pomer NT-proBNP ku GDF15 umožňuje lepšie rozlíšenie medzi pacientami so zachovanou a zníženou funkciou ľavej komory (55). Závery GDF-15 patriaci do skupiny transformačných rastových faktorov-β je na stres odpovedajúci cytokín, ktorý sa tvorí za patofyziologických situácií pri zápale a poškodení tkaniva. K zvýšeniu jeho hladín dochádza pri viacerých kardiologických stavoch a zvlášť pri srdcovom zlyhávaní. U rizikových osôb a u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom vysoké hladiny GDF-15 poukazujú na riziko vzniku a vývoja srdcového zlyhávania. Zvýšené hladiny tohto biomarkera poukazujú na zvýšenú mortalitu, ako kardiovaskulárnu, tak aj nekardiovaskulárnu, ktorá asociuje s progresiou kardiovaskulárneho ochorenia. U pacientov s koronárnou chorobou srdca a inými manifestáciami ICHS predstavuje silný a nezávislý prediktor kardiovaskulárnej i celkovej mortality. GDF-15 je novým biomarkerom aterosklerózy, zápalu a malnutrície aj u hemodialyzovaných pacientov, či markerom pre poškodenie srdca a renálnej dysfunkcie počas kardiochirurgického výkonu. Môže určiť i prognózu vzniku nežiaducich účinkov aj pri akútnom srdcovom zlyhaní. Zvýšené hladiny cirkulujúceho GDF-15 sú významne vyššie u pacientov s prítomným ochorením srdca a môžu slúžiť pri diskriminácii a odlíšení pacientov a osôb bez tohto ochorenia. K vzostupu hladín pritom dochádza u pacientov s ICHS už veľmi rýchlo po kardiovaskulárnom poškodení (tlakové preťaženie, srdcové zlyhanie, ischémii a reperfúzii pri ateroskleróze). Koncentrácie GDF-15 silne korelujú s vekom (ako u zdravých, tak i u pacientov). Odrážajú kardiovaskulárne a renálne poškodenie a prítomnosť zápalu. Sú opísané významné rozdiely medzi pohlaviami. U žien, u ktorých sa vyvinie kardiovaskulárne ochorenie, sú prítomné vyššie hladiny GDF-15 a toto je nezávislé od ostatných tradičných rizikových faktorov (ako napr. CRP). GDF-15 je užitočný diagnostický marker v hodnotení viacerých klinických stavov v internej medicíne a v kardiológii. Zahrňuje široké spektrum a rôzne funkčné úlohy za rôznych patologických stavov. Preukazuje na ochranu pred vývojom do hypertrofie srdca a jeho zvýšená expresia je spojená aj s vývojom a progresiou aterosklerotického plaku v zápalovom procese. Je diagnostickým biomarkerom mierneho až stredne ťažkého srdcového zlyhávania so zachovanou systolickou funkciou ľavej komory srdca. Zvýšené hladiny GDF-15 predstavujú významný mortalitný prognostický faktor u pacientov s koronárnou chorobou srdca. Prognostický faktor je preukázaný aj pri asociácii s niektorými terapeutickými intervenciami v kardiológii. Preto sa v súčasnosti hľadá aj jeho miesto v súvislosti s novými liečebnými postupmi. Biomarker GDF-15 je teda významný ukazovateľ pre budúce závažné kardiovaskulárne príhody u pacientov s akútnou bolesťou na hrudníku. Jeho výhoda je aj pri stratifikácii rizika u pacientov s príznakmi akútnych koronárnych syndrómov v čase, keď sa hľadajú stále lepšie a nové prognostické modely na identifikáciu vysoko rizikových pacientov pri rozhodovaní o následnom liečebnom postupe. Jeho miesto v patofyziológii rôznych ochorení v internej medicíne je schematicky znázornený na obr. 1. Viac patofyziologických funkcií GDF-15 (zvl. na molekulovej úrovni) však zatiaľ celkom nepoznáme. Jeho úloha ako nového užitočného biomarkera v internej medicíne a v kardiológii je však už teraz preukázaná i v celom rade patofyziologických procesov v organizme (56).*
374 www.herba.sk *Vyhlásenie o ľudských právach: Autori vyhlasujú, že všetky použité postupy boli v súlade s etickými normami príslušnej etickej komisie pre klinickú prácu s ľuďmi a práca bola realizovaná v súlade s Helsinskou deklaráciou. Konflikt záujmov: Andrej DUKÁT, Ján KYSELOVIČ, Juraj PAYER, Marián BERNADIČ, Fedor ŠIMKO vyhlasujú, že nemajú žiaden konflikt záujmov. Literatúra 1. UHLEN M, FAGERBERG I, HALLSTROM BM et al. Tissue-based map of the human proteome. Science 2015, 347:1260419. 2. ŠIMKO F, ADAMCOVA M: What prevents cardioprotective drugs from reaching reaching the market? Exp Rev Clin Pharmacol 2018, 11: 463-465. 3. DUKÁT A, PAYER J, GAVORNÍK P, ŠIMKO F. Biomarkery ako prostriedok cizelovania manažmentu chronického zlyhania srdca. Lek Obz 2021, 70 (3): 82-91. 4. CHEUNG CHL, TAN KCB, AU PCM, et al. Evaluation of GDF15 as a therapeutic target of cardiometabolic diseases in human: A Mendelian randomization study. EBioMed 2019, 41: 85-90. 5. WIKLUND FE, BENNET AM, MAGNUSSON PKE, et al. Macrophage inhibitory cytokine-1 (MIC-1/GDF15): a new marker of all-cause mortality. Aging Cell 2010, 9 (6): 1057-1064. 6. WISCHHUSENJ,MELEROI, FRIDMANWH.: Growth/Differentiation Factor-15 (GDF-15): From Biomarker to Novel Targetable Immune Checkpoint. Frontiers in Immunology 15. May 2020: Article 951. Doi: 10.3389/immu.2020.00051. 7. EMMERSON PJ, DUFFIN KL, CHINTHARLAPALLI S et al. GDF15 and Growth Control. Frontiers in Physiology 27. Nov 2018. Article 1712. Doi: 10.3389/phys.2018.01712. 8. MODI A, DWIVEDI S, ROY D et al. Growth differentiation factor 15 and its role in carcinogenesis: an update. Growth Fact 2019, 37: 190-207. 9. DUKÁT A, PAYER J, GAJDOŠÍK J, ŠIMKO F. Rastový diferenciačný faktor 15 – nový biomarker pre onkologické ochorenia v internistickej praxi. Interná Med 2020, 20 (9): 209-211. 10. LERNER L, HAYES TG, TAO N, et al. Plasma growth differentiation factor 15 is associated with weight loss and mortality in cancer patients. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2015, 6: 317-324. 11. WELSH JB, SAPINOSO LM, KERN SG, et al. Large-scale delineation of secreted protein biomarkers overexpressed in cancer tissue and serum. Proc Natl Acad Sci USA 2003, 100: 3410-3415. 12. ADELA R, BANERJEE SK. GDF-15 as a target and biomarker for diabetes and cardiovascular diseases. Cell Metab 2018, 28: 353-368. 13. DUKÁT A, PAYER J, ŠIMKO F. GDF-15: nový prediktívny biomarker pre diabetes mellitus v klinickej praxi. Diab Obez 2020, 20 (40): 7-11. 14. KEMPF T, GUBA-QUINT A, TORGENSON J, et al. Growth differentiation factor 15 predicts future insulin resistance and impaired glucose control in obese nondiabetic individuals: results from the XENDOS trial. Eur J Endocrinol 2012, 167: 671-678. 15. BAO X, BORNE Y, MUHAMMAD IF, et al. Growth differentiation factor 15 is positively associated with incidence of diabetes mellitus: the malmo diet and cancer-cardiovascular cohort. Diabetologia 2019, 62: 78-86. 16. SÁNDOR F, PAYER J, KRIŠKA M, ŠIMKO F, DUKÁT A. Rastový diferenciačný faktor 15 – nový biomarker v pulmonológii a invazívnej pulmonológii. Lek Obz 2021, 70. 17. PASSINO C, BARISON A, VERGARO G, et al. Markers of fibrosis, inflammation, and remodelling pathways in heart failure. Clin Chimica Acta 2015, 443: 29-38. 18. MILKS MW, NAMBI V. Cardiac Injury, Maladaptation, and Heart Failure Incidence. Biomarkers in Cardiovascular Disease 2019, 81-96. Doi.org/10.1016(B978-0-323-54835-9.00008-9. 19. BONACA MP, MORROW DA, BRAUNWALD E, et al. Growth differentiation factor-15 and risk of recurrent events in patients stabilized after acute coronary syndrome: Observation from PROVE-IT TIMI 22. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2011, 31: 203-210. 20. HAVRÁNEK Š, MAREK J. Biomarker GDF-15 v kardiologii. Vnitř Lék 2021, 67 (e3): e11-e14. 21. GOHAR A, GONCALVES I, VRIJENHOEK J, et al. Circulating GDF15 levels predict future secondary manifestations of cardiovascular disease explicitly in women but not men with atherosclerosis. Int J Cardiol 2017, 241: 430-436. 22. GUENANCIA C, KAHLI A, LAURENT G, et al. Pre-operative growth differentiation factor 15 as a novel biomarker of acute injury after cardiac bypass surgery. Int J Cardiol 2015, 197: 66-71. 23. STRELAU J, SULLIVAN A, BOTTNER M, et al. Growth/differentiation factor-15/macrophage inhibitory cytokine-1 is a novel trophic factor for midbrain dopaminergic neurons in vivo. J Neuroscience 2000, 20 (23): 8597-8603. 24. SCHLITTENHARDT D, SCHOBER A, STRELAU J, et al. Involvement of growth differentiation factor-15/macrophage inhibitory cytokine-1 (GDF-15/MIC-1) in ocLDL-induced apoptosis of human macrophages in vitro and in atherosclerotic lesions. Cell Tissue Res 2004, 318 (2): 325-333. 25. WOLLERT KC, KEMPF T. Growth differentiation factor 15 in heart failure: an update. Curr Heart Fail Rep 2012, 9: 337-345. 26. LOK SI, WINKENS B, GOLDSCHMEDING R, et al. Circulating growth differentiation factor-15 correlates with myocardial fibrosis in patients with non-ischaemic dilated cardiomyopathy and decreases rapidly after left ventricular assist device support. Eur J Heart Fail 2012, 14: 1249-1256. 27. CHEN J, LUO F, FANG Z, et al. GDF-15 levels and atherosclerosis. Int J Cardiol 2018, 257: 36. 28. AGO T, SADOSHIMA J. GDF-15, a cardioprotective TGF-beta superfamily protein. Circul Res 2006, 98 (3): 294-297. 29. ŠIMKO F. Physiologic and pathologic myocardial hypertrophy: physiologic and pathologic regression of hypertrophy? Med Hypotheses 2002, 58: 11-14. 30. KEMPF T, EDEN J, STRELEAU J, et al. The transforming growth factor-beta superfamily member growth-differentiation factor-15 protects the heart from ischemia/reperfusion injury. Circul Res 2006, 98 (3): 351-360. 31. XU J, KIMBALL TR, LORENZ JN, et al. GDF15/MIC-1 functions as a protective and anti hypertrophic factor released from the myocardium in association with SMAD protein activation. Circul Res 2006, 98 (3): 342-350. 32. HANATANI S, IZUMIYA Y, TAKASHIO S, et al. Growth differentiation factor 15 can distinguish between hypertrophic cardiomyopathy and hypertrophic hearts. Heart and Vessels 2014, 29 (2): 231-237. 33. KHAN SQ, NG K, DHILLON O, et al. Growth differentiation factor-15 as a prognostic marker in patients with acute myocardial infarction. Eur Heart J 2009, 30 (9): 1057-1065. 34. SCHAUB N, REICHLIN T, TWERENBOLD R, et al. Growth differentiation factor-15 in the early diagnosis and risk stratification of patients with acute chest pain. Clin Chem 2012, 58 (2): 441-449.
375 www.herba.sk 35. EGGERS KM, KEMPF T, LAGERQVIST B, et al. Growth-differetiation factor-15 for long-term risk prediction in patients stabilized after an episode of non-ST-segment-elevation acute coronary syndrome. Circulation: Cardiovasc Genetics 2010, 3 (1): 89-96. 36. SCHOPFER DW, KU IA, REGAN M, et al. Growth-differentiation factor 15 and cardiovascular events in patients with stable ischemic heart disease (The Heart and Soul Study) Am Heart J 2014, 167 (2): 186-192. 37. WOLLERT KC, KEMPF T, WALLENTIN L. Growth differentiation factor 15 as a biomarker in cardiovascular disease. Clin Chem 2017, 63: 140-151. 38. WIDERA C, PENCINA MJ, MEISNER A, et al. Adjustment of the GRACE score by growth differentiation factor 15 enables a more accurate appreciation of risk in non-ST-elevation acute coronary syndrome. Eur Heart J 2012, 33 (9): 1095-1104. 39. WOLLERT KC, KEMPF T, LAGERKVIST M, et al. Growth differentiation factor-15 for risk stratification and selection of an invasive treatment strategy in non-ST elevation acute coronary syndrome. Circulation 2007, 116 (14): 1540-1548. 40. LINDHOLM D, JAMES SK, BERTILSON M, et al. Biomarkers and Coronary Lesions Predict Outcomes after Revascularization in NonST-Elevation Acute Coronary Syndrome. Clin Chem 2017, 63 (2): 573-584. 41. TZIKAS S, PALAPIES L, BAKOGIANNIS C, et al. GDF-15 predicts cardiovascular events in acute chest pain patients. Plos One 2017, 12 (8): 1-13: e0182314. 42. BLOCH SAA, LEE JY, WORT SJ, et al. Circulating regulators of acute muscle wasting in the critically ill: GDF-15 a potential novel driver of acute muscle wasting. Thorax 2012, 67: S-2: A37. 43. ALLENDER S, SCARBOROUGH P, O´FLAHERTY M, et al. Patterns of coronary heart disease mortality over the 20th century in England and Wales possible plateaus in the rate of decline. BMC Public Health 2008, 8:148. 44. ROHATGI A, PATEL P, DAS SR, et al. Association of growth differentiation factor-15 with coronary atherosclerosis and mortality in a young, multi ethnic population: observations from the Dallas Heart Study. Clin Chem 2012, 58 (1): 172-182. 45. HIJATI Z, OLDGREN J, LINDBACK J, et al. The novel biomarker- -based ABC bleeding risk score for patients with atrial fibrillation: a derivationand validitation study. Lancet 2016, 387 (10035): 23022311. 46. IBRAHIM NE, JANUZZI JL, Jr. Established and Emerging Roles of Biomarkers in Heart Failure. Circulation Res 2018, 123: 614-629. Doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.118.312706. 47. BLANKENBERG S, ZELLNER T. Chronic Coronary Artery Disease: A Companion to Braunwald‘s Heart Disease. Aufl. Elsevier Health Sciences 2017, s. 98-113. 48. WOLLEN KC, KEMPF T. Growth differentiation factor 15 in heart failure. Curr Heart Fail Rep 2012, 9: 337-345. 49. IBRAHIM NE, GAGGIN HK, JANUZZI JL, Jr. Biomarkers and Precision Medicine in Heart Failure. Chapter 33, s. 449-466. 50. WANG TJ, WOLLERT KC, LARSON MG, et al. Prognostic utility of novel biomarkers of cardio-vascular stress: the Framingham heart study. Circulation 2012, 126: 1596-1604. 51. WIKLUND FE, BENNET AM, MAGNUSSON PKE, et al. Macrophage inhibitory cytokine-1 (MIC-1/GDF15): a new marker of all-cause mortality. Aging Cell 2010, 9 (6): 1057-1064. 52. STAHRENBERG R, EDELMANN F, MENDE M, et al. The novel biomarker growth differentiation factor 15 in heart failure with normal ejection fraction. Eur J Heart Fail 2010, 12 (12): 1309-1316. 53. ANAND IS, KEMPF T, RECTOR TS, et al. Serial measurement of growth-differentiation factor-15 in heart failure:relation to disease severity and prognosis in the Valsartan Heart Failure Trial. Circulation 2010, 122: 1387-1395. 54. KEMPF T, HORN-WICHMANN R, BRABANT G, et al. Circulating concentrations of growth-differentiation factor 15 in apparently healthy elderly individuals and paients with chronic heart failure as assessed by a new immunoradiometric sandwich assay. Clin Chem 2007, 53: 284-291. 55. SANTHANAKRISHNAN R, CHONG JP, NG TP, et al. Growth differentiation factor 15, ST2 high sensitivity troponin T and N-terminal pro brain natriuretic peptide in heart failure with preserved vs.reduced ejection fraction. Eur J Heart Fail 2012, 14: 1339-1347. 56. LIND L, WALLENTIN L, KEMPF T, et al. Growth-differentiation factor-15 is an independent marker of cardiovascular dysfunction and disease in the elderly: results from the Prospective Investigation of the Vasculature in Uppsala Seniors (PIVUS) Study. Eur Heart J 2009, 30 (19): 2346-2353. Do redakcie došlo 20. 7. 2022. Adresa pre korešpondenciu: Prof. MUDr. A. Dukát, CSc., FRCP, FESC V. interná klinika LF UK a UNB Ružinovská 6 826 06 Bratislava
376 Pôvodná práca www.herba.sk 616.8-008.6:616.831.9-002 Lek Obz, 71, 2022, č. 10, s. 376 – 380 Abstrakt Úvod: Externá komorová drenáž je liečebnou metódou voľby u pacientov s akútne rozvinutým hydrocefalom. Býva však asociovaná s rizikom pooperačnej infekcie centrálneho nervového systému, teda komplikáciou obzvlášť náročnou na liečbu. V súčasnosti je popisovaných viacero možných rizikových faktorov spojených s týmto typom pooperačnej komplikácie. Metodika: Retrospektívne sme analyzovali súbor 54 pacientov podstupujúcich externú komorovú drenáž v období rokov 2017-2021. Incidencia pooperačných neuroinfekcií, infekčné agens a možné rizikové faktory boli posudzované metodikou logistickej regresie. Výsledky: Zaznamenali sme celkovú incidenciu 14,81% pre novozískanú pooperačnú infekciu centrálneho nervového systému. V modeli logistickej regresie sa ako jediný faktor signifikantne asociovaný s vyšším rizikom pooperačnej infekcie centrálneho nervového systému prejavilo trvanie drenáže (OR 1,26; 95%CI 1,05-1,51; p=0,012). Pooperačné neuroinfekcie sa vyskytli s priemerným odstupom 14,63 dňa po zavedení drenáže, pričom najčastejším zachyteným infekčným agens boli Stafylokoky. Záver: Napriek viacerým možným rizikovým faktorom sa ako jediné signifikantné riziko pooperačnej neuroinfekcie u pacientov s externou komorovou drenážou prejavilo jej trvanie. Externá komorová drenáž by preto mala byť pokiaľ možno včas ukončená alebo čím skôr konvertovaná na permanentný drenážny systém, aby sa zabránilo zvýšenému riziku infekčných komplikácií (tab 2, obr 2, lit 16) Text v PDF www.lekarsky.herba.sk. Kľúčové slová: externá komorová drenáž, hydrocefalus, neuroinfekcia, meningitída. Lek obz 2022, 71 (10): 376-380 Abstract Introduction: External ventricular drainage is a treatment modality of choice in patients with acute onset hydrocephalus. It is, however, associated with a risk of postoperative central nervous system infection, a complication especially difficult to treat. There is currently a wide number of possible risk factors described to be linked to this type of complications. Material and methods: We have retrospectively assessed clinical course of 54 patients who underwent EVD during period of 2017-2021. Incidence of postoperative infections, infectious agents and possible risk factors were assessed by means of logistic regression modelling. Results: We have recorded an overall incidence of newly developed central nerve system infection after external ventricular drainage reaching 14.81%. In the logistic regression model the only observed variable significantly associated with increased odds for postoperative central nervous system infection was the duration of external ventricular drainage (OR 1.26; 95%CI 1.05-1.51; p=0.012). Postoperative infections occurred after an average period of 14.63 days. The most common infectious agent identified was Staphylococcus species. Conclusion: Despite various possible risk factors suggested, the only significant risk factor of postoperative infection after external ventricular drainage is its duration. External ventricular drainage should therefore be terminated or converted to a permanent drainage system as soon as possible to avoid the increased risk of central nerve system infection (Tab 2, Fig 2, Ref 16) Text v PDF www.lekarsky.herba.sk. KEY WORDS: external ventricular drainage, hydrocephalus, neuroinfection, meningitis. Lek obz 2022, 71 (10): 376-380 INFEKCIE EXTERNEJ KOMOROVEJ DRENÁŽE A RIZIKÁ ICH VZNIKU Infections of external ventricular drainage and risks of their development Martin HANKO, Alžbeta MAJTANOVÁ, Pavol SNOPKO, René OPŠENÁK, Gabriela MIČUROVÁ, Branislav KOLAROVSZKI Neurochirurgická klinika, Jesseniova lekárska fakulta v Martine, UK v Bratislave a UN Martin, prednosta doc. MUDr. B. Kolarovszki, PhD Úvod Rozvoj akútneho hydrocefalu je závážnou a potenciálne život ohrozujúcou komplikáciou viacerých neurochirurgických diagnóz. Blokáda pasáže alebo vstrebávania likvoru vedie k rýchlemu vzostupu vnútrolebečného tlaku a pri nedostupnosti terapeutickej intervencie k úmrtiu pacienta. Základnou liečebnou modalitou tohto stavu je zavedenie externej ventrikulárnej drenáže (EVD). Dočasné odvádzanie likvoru formou EVD poskytuje možnosť kontroly vnútrolebečného tlaku a preklenutie časového obdobia potrebného na opätovnú normalizácie prúdenia a vstrebávania likvoru, prípadne do vykonania permanentného drenážneho výkonu (najčastejšie ventrikulo-peritoneálny shunt) či napríklad ventrikulostómie tretej komory. Závažnou komplikáciou asociovanou s invazívnymi vstupmi je ich infekcia. Táto
377 www.herba.sk komplikácia sa nevyhýba ani pacientom s EVD, pričom publikovaná incidencia je vysoko variabilná, udáva sa medzi 8,3-23,2% (4,5,6,7,8,15), v metaanalýze sa pohybovala medzi 10,6-13,5% (10). Je však závažnejšia, nakoľko vedie k infekcii centrálneho nervového systému, a to často multirezistentnou nozokomiálnou mikroflórou, ktorá je asociovaná s vysokou mortalitou (12,15) a celkovo zlým výsledkom, najmä u starších pacientov (8). Následný obtiažny manažment infikovaného systému EVD s nutnosťou intenzívnej antibiotickej liečby, reinzercie drenáže a prolongovaného pobytu na intenzivistických lôžkach (5) negatívne zaťažuje zdravotný systém. Jej predchádzanie je preto pochopiteľne prioritou. Navrhnutých bolo viacero štandardizovaných postupov zohľadňujúcich antibiotickú profylaxiu (alebo jej nevýznamnosť), prípravu operačného poľa, typ ventrikulárneho katétra a dĺžku jeho tunelizácie, a následnú pooperačnú starostlivosť o drenážny systém (2,14). V našej práci sme sa zamerali na identifikáciu nezávislých rizikových faktorov asociovaných s infekciou EVD u pacientov operovaných a následne manažovaných na našom pracovisku. Metodika Retrospektívne sme analyzovali skupinu dospelých (18 a viac rokov) pacientov podstupujúcich EVD na našom pracovisku počas rokov 2017-2021. V získanom súbore sme zaznamenávali výskyt pooperačných infekcií drenážneho systému. Tieto boli definované na základe pozitívneho kultivačného záchytu z likvoru a likvorologického biochemického a mikroskopického rozboru - hypoglykorachia pod 2,5 mmol/l, infiltrát segmentov, vzostup hladiny laktátu a klinického stavu pacienta - meningizmus, subfebrílie až febrílie, prípadne neurologická deteriorácia (3, 8). Posudzovali sme základnú diagnózu, pre ktorú sa rozvinul hydrocefalus a bola indikovaná EVD a výskyt periprocedurálnych infekcií (respiračné, gastroeneterálne, uroinfekty, či katétrové), špecificky sme zaznamenávali prítomnosť neuroinfekcie pred zavedením EVD. V manažmente drenážneho systému sme zaznamenávali typ zavedeného ventrikulárneho katétra, dĺžku trvania drenáže a počet odobratých vzoriek likvoru z drenážneho systému. V prípade výskytu infekcie drenáže sme zaznamenávali infekčný agens, časový odstup od zavedenia drenáže do infekcie a počet odobratých vzoriek likvoru z drenážneho systému do vzniku infekcie. Z anamnestických rizikových faktorov sme posudzovali hlavné komorbidity, abúzy a prítomnosť imunosupresie (či už pred nutnosťou EVD, alebo v pozákrokovom období, napríklad pri protrahovanej infekcii a imunodeplécii – stav bol vždy diagnostikovaný klinickým imunológom), pohlavie a vek pacientov. Na štatistickú analýzu sme využili software MedCalc® 10.2.0.0 (Ostend, Belgicko). Grafy sme zostrojili s použitím software PAST 4.0 (Oslo, Nórsko). Kategorické premenné sme sumarizovali na základe frekvencie ich výskytu, spojité premenné sme sumarizovali na základe ich priemerných hodnôt, smerodajnej odchýlky a hodnoty mediánu. Zo zaznamenaných údajov sme následne zostrojili prediktívny model na základe metódy logistickej regresie, s cieľom identifikovať rizikové faktory pre pooperačnú infekciu EVD. V prípade predoperačne prítomnej likvorologicky potvrdenej neuroinfekcie bol tento jav v predikcii zohľadnený. Vzťah medzi potenciálnymi rizikovými faktormi a výskytom infekcie EVD sme kvantifikovali výpočtom hodnôt Odds ratio (OR) a 95% Confidence interval (95%CI), presnosť a významnosť prediktívneho modelu sme potvrdzovali výpočtom hodnôt p a Chí-kvadrátu, za štatisticky významnú bola považovaná hodnota p ≤ 0,05. Výsledky Do štúdie sme zaradili spolu 54 pacientov, z toho 16 mužov a 38 žien. Priemerný vek pacientov dosahoval 59,66 ±14,67 rokov. Najčastejšou komorbiditou bol v našom súbore diabetes mellitus, vyskytujúci sa u 8 pacientov. Najčastejšou indikáciou pre zavedenie EVD bol rozvoj akútneho hydrocefalu po subarachnoidálnom krvácaní z mozgovej aneuryzmy, hemocefalus bol prítomný u 11 pacientov. Detailnú charakteristiku súboru sumarizujeme v tabuľke (tab. 1). Tabuľka 1. Charakteristika súboru pacientov (n = 54). Table 1. Characteristics of the group of patients (n = 54). Počet % Pohlavie Mužské 16 29,63 Ženské 38 70,37 Významné komorbidity Diabetes mellitus 8 14,81 Nádorové ochorenie 5 9,26 Chronický etylizmus 3 5,56 Imunosupresný stav 4 7,41 Indikácia pre EVD Subarachnoidálne krvácanie 31 57,41 Vnútrokomorové krvácanie (vrátane stavov spojených so subarachnoidálnym krvácaním) 11 20,37 Poúrazový stav 7 12,96 Stav po operácii intrakraniálneho nádoru 6 11,11 iné 6 11,11 Koinfekcie počas EVD Pozitívne hemokultúry 22 40,74 Uroinfekt 20 37,04 Respiračný infekt 19 35,19 Predoperačne dokázaná neuroinfekcia 6 11,11 Enterokolitída 5 9,26 EVD bola primárne zavedená z návrtu nad Kocherovým bodom nedominantnej hemisféry, u 28 pacientov bol využitý antibiotikom impregnovaný komorový katéter Codman Bactiseal, u 11 pacientov striebrom impregnovaný katéter Spiegelberg Silverline, u ostatných 15 pacientov boli použité iné, neimpregnované katétre. Opakovaná drenáž z nutnosti infekcie alebo dislokácie či malfunkcie bola nutná u 11 pacientov. Priemerné celkové trvanie EVD bolo v našom súbore 11,93 ±11,23 dní, medián trvania dosahoval 10 dní.
www.herba.skRkJQdWJsaXNoZXIy MTYxNjU3OA==