• Ján KMEC
• Antidysrytmická liečba fibrilácie predsiení
• Lek Obz, 59, 2010, č. 10, s. 412 – 421

SÚHRN

Fibrilácia predsiení je najčastejšou pretrvávajúcou srdcovou dysrytmiou, ktorej prevalencia stúpa s vekom populácie. Pre manažovanie fibrilácie predsiení je potrebné identifikovať a liečiť pridružené a príčinné faktory, ktoré môžu ukončiť dysrytmiu, rozhodnúť o kontrole frekvencie alebo kontrole rytmu a zabezpečiť prevenciu tromboembolizmu. Antidysrytmiká sú stále hlavným terapeutickým prostriedkom na liečbu pacientov s fibriláciou predsiení. Ich účinnosť je zvlášť vysoká pri konverzii paroxyzmálnej fibrilácie predsiení na sínusový rytmus a vo zvýšení úspešnosti nefarmakologickej liečby. Orálna profylaxia alebo katétrová ablácia fibrilácie predsiení nie sú vždy najvhodnejšou prvolíniovou liečbou u pacientov s fibriláciou predsiení. Alternatívnym liečebným prístupom je terapia „pill-in the pocket“. Pri fibrilácii predsiení sa skúmajú nové antidysrytmiká s konvenčnými antidys­rytmickými mechanizmami vrátane nových multikanálikových blokátorov (dronedarón) s lepším bezpečnostným profilom a látky s nekonvečnými spôsobmi účinku. Upstream liečba, pozostávajúca s ACE inhibítorov, blokátorov angiotenzínové­ho receptora, blokátorov aldosterónového receptora, statínov, rybieho oleja, kortikoidov alebo miernej fyzickej záťaže, je združená so znížením incidencie novovzniknutej fibrilácie predsiení a so znížením rekurencie fibrilácie predsiení.

Kľúčové slová: fibrilácia predsiení – antidysrytmiká – kardioverzia – tromboembolizmus.

Lek Obz, 59, 2010, č. 9, s. 412 – 421.

Antiarrhytmic therapy in atrial fibrillation

SUMMARY

Atrial fibrillation is the most common sustained cardiac arrhythmia. The prevalence of atrial fibrillation increases with age. Objectives in the management of atrial fibrillation are to identify and treat associated or cause factors, this may abort the arrhythmia, decide on rate or rhythm control and prevent tromboembolism. Antiarrhythmic drugs are still main therapeutic tool for therapy in patients with atrial fibrillation. The effectiveness antiarrhythmic drugs is high for conversion paroxysmal atrial fibrillation to sinus rhythm and for increase of non pharmacological therapy effectiveness. Oral prophylaxis or catheter ablation may not be the most appropriate first-line treatment for such patients. Alternative treatment is „the pill-in-the-pocket approach“. Novel anti-arrhythmic drugs with conventional anti-arrhythmic mechanisms are under investigation in AF, including newer multiple-channel blockers (dronedarone) with better safety profile and agents with unconventional modes of action. The upstream therapy, consisting of angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin receptor blockers, aldosteron receptor blockers, statins, fish oils, corticoids, or moderate physical activity, is associated with a reduced incidence of new-onset atrial fibrillation and with a reduced recurrence of atrial fibrillation.

Keywords: atrial fibrillation - antiarrhythmic drugs – cardioversion – thromboembolism.

Lek Obz, 59, 2010, 9, p. 412 – 421.

Fibrilácia predsiení (FP) je najčastejšou pre­trvávajúcou srdcovou dysrytmiou, ktorej prevalencia stúpa s vekom populácie. Prítomnosť FP je spätá so zvýšenou mortalitou a morbiditou, so zvýšeným rizikom mozgových príhod a tromboembolizmu a so závažnými hemodynamickými dôsledkami, ktoré spôsobujú zníženie tolerancie záťaže a srdcové zlyhanie (15). Prevalencia FP sa v neselektovanej populácii pohybuje v rozmedzí 0,4 až 0,7 %, postihuje predovšetkým populáciu starších osôb, s vekom teda prevalencia signifikantne stúpa, u osôb starších ako 65 rokov dosahuje približne 6 % a po 80. roku života 8 – 9 %. Incidencia FP podobne stúpa so zvyšujúcim sa vekom a pohybuje sa okolo 0,1 %/rok u osôb mladších ako 40 rokov, po 80. roku presahuje 1,5 %/rok u žien a 2 %/rok u mužov (8, 9, 19).

Pre manažovanie FP potreba:

–    identifikovať a liečiť pridružené a príčinné faktory, ktoré môžu ukončiť dysrytmiu,
–    rozhodnúť o kontrole frekvencie alebo o kontrole rytmu a implementovať liečbu kontroly srdcovej frekvencie alebo dosiahnuť a udržať sínusový rytmus,
–    prevencia tromboembolizmu, zváženie rizika mozgovej porážky oproti riziku krvácania pri war­faríne (16).

Za posledné roky sa otázkou kontroly rytmu v po­rovnaní s kontrolou frekvencie zaoberali viaceré klinické štúdie. Štúdia PIAF (Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation) nezistila diferenciáciu v zlepšení symptómov medzi skupinou kontroly frekvencie oproti kontrole rytmu. V skupine kontroly rytmu bola lepšia tolerancia záťaže, ale zaznamenalo sa vyššie percento hospitalizácií a častejšie nežiaduce účinky liekov. Podobné závery boli publikované aj v štúdii HOT CAFÉ. V štúdii STAF (Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation) sa nenašiel signifikantný rozdiel medzi skupinami kontroly rytmu a kontroly frekvencie v mortalite, cerebrovaskulárnych príhodách, hospitalizáciách a kva­lite života. V štúdii RACE (Rate Control versus Electrical cardioversion for persistent atrial Fibrillation) sa po priemernom sledovanom období 2,3 (0,6) roka nepozoroval rozdiel (p = 0,4) v primárnom klinickom cieli – smrti z kardiovaskulárnych príčin, srdcovom zly­haní (SZ), tromboembolických komplikáciách, krvácaní, implantácii pacemakera a závažných nežiaducich účin­koch medzi skupinou kontroly frekvencie (betablokáto­ry, blokátory kalciových kanálikov a digoxín) (17,2 %) a skupinou kontroly rytmu (sotalol, flekainid, amiodarón) (22,6 %) (8, 24).

Priaznivý vplyv na mortalitu oboch liečebných stratégií sa pri paroxyzmálnej FP skúmal v štúdii AFFIRM (Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management). Analýza zahŕňala 4060 pacientov star­ších ako 65 rokov s aspoň jedným rizikovým faktorom pre cievnu mozgovú príhodu. Počas 6-ročného sledo­vania v oboch ramenách (kontrola rytmu vz. kontrola frekvencie) sa nepreukázali signifikantné rozdiely v cel­kovej mortalite. V ramene s kontrolou rytmu bol naznačený trend k vyššej celkovej mortalite (26,7 % verzus 25,9 %, p = 0,08), mierne vyššia incidencia cievnych mozgových príhod (7,3 % verzus 5,7 %), vyšší výskyt prodysrytmie (0,8 % verzus 0,2 %) a častejšia hospitalizácia. V ramene s kontrolou rytmu sa zjavila tendencia k vyššej mortalite medzi staršími pacientmi, u chorých so srdcovým zlyhaním a s koronárnou chorobou srdca.

Napriek veľkému počtu sledovaných pacientov má hodnotenie výsledkov AFFIRM viaceré slabiny. Kritizuje sa najmä fakt, že počas sledovania iba u 60 % pacien­tov v ramene s kontrolou rytmu skutočne perzistoval sínusový rytmus, ostatní mali fibriláciu predsiení. Naopak, v ramene s kontrolou frekvencie až 40 % pacientov malo na konci štúdie sínusový rytmus, ale nie fibriláciu predsiení. Tým sa významne znížila hodnota získaných údajov. Treba si aj uvedomiť, že AFFIRM zahrnovala len pacientov starších ako 65 rokov, závery preto nemôžu byť plne extrapolované na populáciu mladších postih­nutých, ktorí sú častejšie symptomatickí a majú nižšiu kvalitu života aj napriek adekvátnej kontrole komorovej frekvencie. Vyšší výskyt mozgových príhod v ramene so stratégiou kontroly rytmu sa vysvetľuje častejším vyne­chaním antikoagulačnej terapie pri dosiahnutí sínusového rytmu (napriek prítomnosti aspoň jedného rizikového faktora pre náhlu cievnu mozgovú príhodu a napriek známemu faktu o vysokom výskyte asymptomatických epizód fibrilácie predsiení) (7, 13, 25).

V štúdii CHF-STAT (Congestive heart failure: survival trial of antiarrhythmic therapy) sa zistilo, že pacienti s chronickým zlyhaním srdca, u ktorých po liečbe amiodarónom došlo ku konverzii na sínusový rytmus, mali dlhšie prežitie ako tí, ktorí zotrvali s fibriláciou predsiení. Do štúdie DIAMOND CHF (The Danish Investigation of Arrhythmia and Mortality on Dofetilide), v ktorej sa sledoval efekt dofetilidu u pacientov so zlyhaním srdca na podklade systolickej dysfunkcie ľavej komory (ĽK), navodenie a udržanie sínusového rytmu bolo spojené s lepšou prognózou v zmysle prežívania aj zníženia počtu hospitalizácií.

V štúdii AFCHF (The Atrial Fibrillation and Congestive Heart Failure) sa nezistil rozdiel medzi skupinou kontroly rytmu a kontroly frekvencie komôr v primárnom endpointe. Kardiovaskulárne úmrtie sa zistilo u 182 (27 %) pacientov v skupine s kontrolou rytmu a u 175 (25 %) pacientov v skupine s kontrolou frekvencie. Celková mortalita, zhoršenie zlyhania srdca a mozgová porážka boli podobné v oboch skupinách. Hospitalizácie boli početnejšie v skupine s kontrolou rytmu, čo spôsobili hospitalizácie pre manažovanie fibrilácie predsiení. Štúdia poukazuje na to, že kontrola frekvencie sa má zvažovať ako primárny prístup u pacientov s FP a kon­gestívnym srdcovým zlyhaním (2).

Stratégia kontroly rytmu je na základe výsledkov štúdií aj klinických skúseností indikovaná u mladších pacientov, ktorí majú symptomatické FP, sú fyzicky aktívni, nemajú štruktúrnu chorobu, majú kongestívne zlyhanie srdca, liečiteľnú príčinu FP a majú paroxyz­málnu alebo perzistujúcu fibriláciu predsiení.

Stratégia kontroly frekvencie sa preferuje u pacien­tov starších, s koronárnou chorobou, s kontraindikáciami antidysrytmík alebo elektrickej kardioverzie, s per­manentnou FP a ak nemajú kongestívne zlyhanie srdca. Napriek všetkým výhradám proti štúdiám porovnávajú­cim stratégiu kontroly frekvencie so stratégiou kontroly rytmu sa v súčasnosti akceptuje, že obe stratégie sú rovnocenné z hľadiska celkovej mortality. Pre výber terapeutickej stratégie pre konkrétneho pacienta s pa­roxyzmálnou a perzistujúcou fibriláciou predsiení je rozhodujúci vplyv vybratej stratégie na kvalitu života a funkčné ukazovatele (8, 13).

Kontrola rytmu – konverzia na sínusový rytmus a udržanie sínusového rytmu

Kardioverziu možno vykonať farmakologicky použi­tím antidysrytmík triedy I alebo III či elektricky za použitia štandardnej transtorakálnej kardioverzie. Pri oboch typoch je nevyhnutné dodržať zásady prevencie tromboembolických komplikácií a vylúčiť sekundárne príčiny vzniku fibrilácie predsiení. Okamžitú kardiover­ziu uprednostňujeme, ak je pacient symptomatický, hemodynamicky nestabilný, FP netrvá dlhšie ako 48 hodín a nie je prítomný trombus v ľavej predsieni (ĽP). Odložená kardioverzia sa vykonáva po 3-týždňovej príprave pacienta antikoagulačnou terapiou a pokračuje sa v nej minimálne 4 týždne po úspešnej kardioverzii. Dlhodobá antikoagulačná liečba sa riadi prítomnosťou rizikových faktorov tromboembólie. Spôsob kardioverzie sa vyberá podľa stavu pacienta a predchádzajúcich skúseností s ukončením fibrilácie predsiení. Farmako­logická kardioverzia sa používa častejšie (8). Pre kardioverziu je dôležitý výber vhodných pacientov. Sú to pacienti s nedávno vzniknutou FP, bez štruktúrnej choroby srdca (napríklad: mitrálna chlopňová chyba, zlá funkcia ľavej komory). Vzťah k trvaniu FP je odrazom elektrického a štruktúrneho remodelingu, ktorý vyústi do perzistujúcej FP a do zvýšenia rezistencie ku kardioverzii (15).

Antidysrytmiká sú stále hlavným terapeutickým prostriedkom na liečbu pacientov s fibriláciou predsiení. Ich účinnosť je zvlášť vysoká pri konverzii paroxyzmál­nej FP na sínusový rytmus a vo zvýšení úspešnosti nefarmakologickej liečby. Niekoľko štúdií dokumento­valo veľmi vysokú účinnosť (> 80 %) rôznych antidysrytmík pre nastolenie sínusového rytmu (tab. 1). Pri porovnaní a zhodnotení antidysrytmík musia sa brať do úvahy určité faktory, a to spôsob podania, doba účinnosti, trvanie FP, funkcia ľavej komory a prítomnosť alebo neprítomnosť organickej srdcovej choroby (5).

Orálna profylaxia alebo katétrová ablácia nie sú vždy najvhodnejšou prvolíniovou liečbou u pacientov s fibriláciou predsiení. Alternatívnym liečebným prístupom je terapia „pill - in – the pocket“, pri ktorej pacient zoberie v čase začiatku palpitácií jednotlivú dávku antidysrytmika. Najviac sa využívajú antidysrytmiká triedy IC flekainid a propafenón, ktoré účinkujú rýchlo a ich účinnosť v konverzii FP na sínusový rytmus bola dokumentovaná v mnohých placebom kontrolovaných štúdiách. Najzávažnejším nežiaducim účinkom je zjavenie sa tranzientného flutteru predsiení (FLP) s rýchlou komorovou odpoveďou s atrioventrikulárnym (AV) vedením 1:1 (asi u l % pacientov). Štúdia Alboniho a spoluprac. porovnávala účinnosť flekainidu (dávky podľa hmotnosti: < 70 kg 200 mg a > 70 kg 300 mg) oproti propefenónu (dávky podľa hmotnosti: < 70 kg 450 mg a > 70 kg 600 mg) pri FP na verziu na sínusový rytmus. Liečba bola úspešná pri 534 epizódach (94 %), oba lieky boli rovnako účinné v 94 %. Nežiaduce účinky počas dysrytmických epizód boli v 7 % prípadov vrátane FLP s rýchlou komorovou odpoveďou u l pacienta. Počet mesačných hospitalizácií bol signifikantne nižší počas sledovaného obdobia (p < 0,0002 pre obe porovnania).

Prístup „pill-in-the pocket“ sa javí ako realizovateľný, bezpečný, zvyšujúci compliance pacientov a s veľmi nízkou frekvenciou nežiaducich účinkov (1).

Metaanalýza McNamaru skúmala účinok antidysrytmík na konverziu rytmu a na jeho udržanie. Konverzný účinok sa analyzoval v 60 štúdiách za použitia ôsmich antidysrytmík, pričom digoxín, betablokátory a blokátory kalciových kanálikov neboli analyzované pre ich všeobecne známu nízku účinnosť. V tejto časti metalanalýzy sa zistilo, že dobrý efekt majú ibutilid, flekainid, dofetilid, propafenón, amiodarón a chinidín (25). Odporúčania ACC/AHA/ESC na použitie farmák pre konverziu krátkotrvajúcej FP na sínusový rytmus uvádza tabuľka 2 (8).

Farmakologická liečba k udržaniu sínusového rytmu

Po úspešnej kardioverzii na sínusový rytmus je dôležité pokračovať v antikoagulačnej a vhodnej antidysrytmickej liečbe s cieľom udržať sínusový rytmus a zabrániť rekurencii dysrytmie (16). U pacientov s FP je udržanie sínusového rytmu jedným z najťažšie dosiahnuteľných cieľov, a to aj napriek všetkým klinickým nástrojom, ktoré máme k dispozícii. Mnoho štúdií s rôznymi antidysrytmikami ukázalo počas 6 – 12 mesiacov podobné vysoké percentá rekurencie FP (50 – 60 %) (tab. 3) (5).

Metaanalýza McNamaru skúmala účinok antidysrytmík aj na jeho udržanie. Efekt antidysrytmík na udržanie sínusového rytmu sa hodnotil analýzou 40 štúdií s použitím siedmich antidysrytmík. Dobrý efekt preukázal amiodarón, propafenón, disopyramid a sota­lol. Z tejto metaanalýzy vyplýva, že hlavne amiodarón a propafenón majú priaznivý a porovnateľný efekt v oboch situáciách liečebného režimu (24). Modifi­kované odporúčania ACC/AHA/ESC pre výber antidysrytmík na udržanie sínusového rytmu sú v grafe 1 (23).

Najčastejšie používané antidysrytmiká v liečbe fibrilácie predsiení

Antidysrytmiká triedy IA

V tejto skupine antidysrytmík nie sú žiadne štúdie kontrolované placebom, ktoré by poukázali na bez­pečnosť a účinnosť intravenózne alebo per os podá­vaného chinidínu, prokainamidu alebo disopyramidu v nastolení sínusového rytmu u pacientov s nedávno vzniknutou fibriláciou predsiení. Antidysrytmiká triedy IA sa nemôžu používať u pacientov so zlyhaním srdca, nízkou ejekčnou frakciou alebo významnou poruchou vedenia (5).

Antidysrytmiká triedy IC

Propafenón je blokátorom sodíkových kanálikov a má i slabé betablokujúce účinky. Vo viacerých štúdiách bola dokumentovaná jeho vysoká konverzná účinnosť a dobrý efekt na udržiavanie sínusového rytmu. Jeho relatívne novou perorálnou liekovou formou je preparát s predĺženým uvoľňovaním (propafenón SR). V štúdii RAFT (Rythmol Atrial Fibrillation Trial) sa porovnávali tri dávkovacie schémy tejto formy (2 x 225 mg, 2 x 325 mg, 2 x 425 mg) s placebom, pričom sa ukázalo, že účinok propafenónu SR je priamo závislý od dávky. Všetky tri dávkovania boli významne účinnejšie ako placebo, kde bol priemerný čas relapsu 41 dní. V európskej štúdii ERAFT (European Rythmol/Rytmo­norm Atrial Fibrillation Trial) sa v súbore 293 pacientov dosiahli podobné výsledky, dôležitým zistením však bolo, že účinok propafenónu SR bol priaznivý bez ohľadu na vek pacienta, pohlavie, štruktúrne postihnutia srdca, trvanie FP a frekvenciu záchvatov (17, 20).

Flekainid podobne ako propafenón je blokátorom sodíkových kanálikov. V štúdii CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial) sa spolu s enkainidom a moricizínom preukázali jeho proadysrytmogénne účinky, najmä u pa­cientov s non-Q infarktom myokardu, čo výrazne obmedzovalo jeho využívanie v praxi. V nedávno publikovanej štúdii Aliota a spoluprac. o novej forme flekainidu s prolongovaným uvoľňovaním a postačujú­cim intervalom podávania 24 h sa u 227 pacientov s paroxyzmálnou FP zistila významná klinická efektívnosť (74 %) a minimálne prodysrytmické účinky, prejavujúce sa sklonom k bradykardii a komorovými extrasystolami (24).

Antidysrytmiká triedy III

Amiodarón je benzofuránový derivát kelínovej molekuly, ktorý sa svojou farmakokinetikou odlišuje od ostatných antidysrytmík. Metabolizuje sa v pečeni naj­mä oxidatívnou deetyláciou, ktorá závisí od P 450-cyto­chróm-oxidázy CYP3A4. Hlavný metabolický produkt je desetylamiodarón, ktorý je antidysrytmicky účinný. Hlavným elektrofyziologickým efektom amiodarónu je inhibícia pomalej a rýchlej zložky draslíkových kanálov IKs a IKr, ktorej výsledkom je predĺženie trvania monofázického akčného potenciálu (MAP) s predĺžením fázy III a plató (fázy II) monofazického akčného potenciálu.

Amiodarón inhibuje aj sodíkové a vápnikové iónové kanáliky. Elektrofyziologické vlastnosti krátkodobo (i.v.) a dlhodobo (per os) podávaného amiodarónu sú rozdielne. Antiadrenergný efekt lieku je evidentný pri krátkodobej aj dlhodobej aplikácii, bradykardia sa pozoruje len pri dlhodobej aplikácii. Predĺženie refraktérnych periód je typické pre chronickú dlhodobú liečbu. Napriek bradykardii a predĺženiu intervalov Q-T a Q-Tc je incidencia prodysrytmií typu torsades de pointes nižšia ako 1 %. Charakteristickou vlastnosťou amiodarónu je pomalší nástup účinku a vysoký efekt liečby (5, 12). Medzi nežiaduce extrakardiálne účinky amiodarónu patri hypertyreóza, hypotyreóza, pľúcna fibróza (zriedka ale potencionálne letálna), hepato­toxicita, korneálne mikrodepozity, fotosenzitívnosť, gastrointestinálne príznaky (nauzea, anorexia, zápcha), neuropatia alebo neuritída optického nervu, neuro­psychiatrické účinky. Nežiaduce účinky sú priamo úmerné ku kumulatívnej dávke amiodarónu. Počas dlhodobej liečby sa odporúča pravidelný skríning nežiaducich účinkov (12).

Kanadská štúdia CTAF (The Canadian Trial of Atrial Fibrillation) porovnávajúca amiodarón s propafenónom a sotalolom ukázala, že počas sledovaného obdobia 430 dní sa u 65 % pacientov v amiodarónovom ramene udržal sínusový rytmus, kým u pacientov v propa­fenónovom alebo sotalolovom ramene len u 37 % (graf 2) (21). Štúdia SAFE-T (the Sotalol Amiodarone Atrial Fibrillation Efficacy Trial), ktorá porovnávala účinok amiodarónu a sotalolu, zistila, že účinok amiodarónu je vyšší, avšak u pacientov s ischemickou chorobou srdca (ICHS) sa rozdiel stráca. Navyše navodenie a udržanie sínusového rytmu u pacientov s FP síce zlepšilo v niektorých ukazovateľoch kvalitu života, podávanie amiodarónu však viedlo k poklesu mentálneho zdravia v porovnaní so sotalolom alebo placebom (8, 24). Amiodarón sa osvedčuje aj pri liečbe FP v súvislosti so srdcovou chirurgiou, kde sa podáva jednak profylaktic­ky pred operáciou, alebo intravenózne bezprostredne po výkone. V súčasnosti sa amiodarón často využíva u pacientov s refraktérnou FP a komorovými dysryt­miami, zvlášť s dysfunkciou ľavej komory (ĽK) (6).

Sotalol. Ide o racemát pravo- a ľavotočivej formy, pričom pravotočivá forma je čistým antidysrytmikom III. triedy, kým ľavotočivá forma má zároveň vlastnosti betablokátora. Jeho efekt na udržiavanie sínusového rytmu je relatívne slabý. Metaanalýza Lafuenta-Lafuenta a spoluprac. identifikovala 30 úmrtí z 1391 pacientov, ktorí boli liečení sotalolom, a 5 úmrtí z 815 pacientov liečených placebom (p = 0,06). V porovnaní s chinidí­nom a amiodarónom je to 56 úmrtí z 1316 pacientov liečených sotalolom verzus 41 úmrtí z 1572 pacientov liečených amiodarónom alebo placebom. Výhodou sotalolu je nízky výskyt vedľajších účinkov a zníženie komorovej frekvencie pri relapse FP, na druhej strane relatívne väčšia dispozícia k prodysrytmii a bradykardii (5, 14).

Ibutilid pôsobí predlžovaním repolarizácie tak v pred­sieňach, ako aj v komorách aktiváciou pomalého vstupného sodíkového prúdu (INas). Blokuje aj rýchlo aktivovaný komponent predĺženého rektifikačného káliového prúdu (IKr). Klinický význam ibutilidu pre konverziu FP sa overil v niekoľkých štúdiách. Používa sa na krátkotrvajúcu intravenóznu intervenciu, pre významný „first pass“ efekt sa nedá použiť per os. Pri jeho používaní, pre riziko vzniku torsade de pointes (1 – 5 % prípadov), sa musí monitorovať EKG. Torsade de pointes sa častejšie zjaví u žien, v prítomností SZ, hypokaliémie, predlženého QT intervalu a organickej srdcovej choroby (5).

Dofetilid je silný a selektívny blokátor káliových kanálikov, ktorý má špecifickosť pre rýchlo aktivovaný predĺžený rektifikačný káliový prúd (Ikr). Predlžuje efektívnu refraktérnu periódu a trvanie akčného po­tenciálu. Klinické skúšky preukázali efektivitu dofetilidu pri konverzii a profylaxii FP u pacientov s rekurentnou fibriláciou predsiení (5). Jeho efekt na FP sa hodnotil v troch veľkých klinických štúdiách – DIAMOND (The Danish Investigation of Arrhythmia and Mortality on Dofetilide), SAFIRE-D (the Symptomatic Atrial Fibrillation Investigators Evaluation of Dofetilide) a EMERALD (the European and Australian Multicenter Evaluation on Atrial Fibrillation Dofetilide). V prvej štúdii sa hodnotil účinok dofetilidu na mortalitu u pacientov s kongestív­nym zlyhaním srdca (DIAMOND-CHF) alebo s čerstvým infarktom myokardu (DIAMOND-MI). V štúdii DIA­MOND-CHF sa mortalita medzi dofetilidovou skupinou a skupinou s placebom nelíšila (41 % oproti 42 %), podobné výsledky sa dosiahli aj v štúdii DIAMOND-MI (31 % oproti 32 %). Antidysrytmický účinok mal oproti placebu výrazne vyššiu intenzitu.

Štúdia SAFIRE-D zistila, že konverzný účinok pri FP bol pri dávkach 250 a 500 mg 2 x denne významne vyšší ako účinok placeba, avšak účinok na udržiavanie sínusového rytmu po uplynutí roka sa líšil od placeba a ukázal sa len pri dávke 500 mg. Zo všetkých pacien­tov, ktorí konvertovali na sínusový rytmus, 70 % konvertovalo v prvých 24 h a 91 % v 36 h od začiatku terapie, väčšina pacientov teda konvertuje včasne na sínusový rytmus. Výsledkom štúdie EMERALD bolo zistenie, že účinok dofetilidu je v dávke 2 x 250 mg porovnateľný s účinkom sotalolu v dávke 2 x 80 mg. Dofetilid majú užívať opatrne pacienti so zníženou renálnou funkciou. S adekvátne upravovanými dávkami, pri sledovaní intervalu QT a klírensu kreatinínu, výskyt nežiaducich účinkov sa môže znížiť na 2,9 % pre torsade de pointes, na 0,4 – 1,6 % pre polymorfnú a monomorfnú komorovú tachykardiu a na 1,7 % pre komorovú fibriláciu. Liečbu dofetilidom treba začať počas hospitalizácie (5, 8, 24).

Betablokátory nevykazujú na úrovni predsiení špecifické antifibrilačné vlastnosti. Ich hlavnou úlohou je spomaľovanie atrioventrikulárneho prevodu a profy­laxia FP, hlavne u pacientov po kardiochirurgických výkonoch, pri ICHS, pri hypertrofickej kardiomyopatii a pri artériovej hypertenzii. Kombinácia amiodarónu s betablokátorom môže byť užitočná v predĺžení doby do prvej rekurencie FP a v pooperačnej fibrilácii predsiení. V štúdii AFIST (Atrial Fibrillation Suppression Trial) profylaxia s per os podávaným amiodarónom v kombinácii s betablokátorom zabránila FP a redukovala riziko cerebrovaskulárnych príhod u pacientov, ktorí sa podrobili otvorenej operácii srdca (5, 8).

Blokátory vápnikových kanálikov tvoria heterogénnu skupinu liekov s rôznym stupňom antiadrenergnej aktivity, pričom len verapamil a diltiazém vykazujú isté antidysrytmické účinky. Podobne ako betablokátory, nepredlžujú významne refraktérnu periódu predsiení, a preto nie sú efektívne pri konverzii fibrilácii predsiení (8).

Digoxín bol obľúbeným liekom na ukočenie FP dovtedy, kým kontrolované štúdie (7) nedokázali, že nie je lepší ako placebo. Podľa štúdie DAAF (The Digitalis in Acute Atrial Fibrillation Trial Group) digoxín mal signifikantný a rýchly účinok na srdcovú frekvenciu a nesignifikantný na skrátenie času do vzniku sínuso­vého rytmu.

Rozhodnutie týkajúce sa výberu antidysrytmika na udržanie sínusového rytmu sa má zakladať na známych vlastnostiach lieku, jeho nežiaducich účinkoch a na jeho bezpečnosti v prítomnosti štruktúrnej srdcovej choroby (5, 8).

Nové antidysrytmiká

Pri FP sa skúmajú nové antidysrytmiká s konvenčný­mi antidysrytmickými mechanizmami vrátane nových multikanálikových blokátoroch s lepším bezpečnostným profilom a špecifickým zameraním na átriovú repolarizáciu a látky s nekonvečnými spôsobmi účinku, ako antagonisty receptora pre rozťažitelnosť, blokátory nátrio-kálciového iónomeniča, inhibítory neskorého nátriového kanálika a modulátory spojenia štrbín (gap junction modulators) (3).

Dronedarón je multikanálikový blokátor, ktorý má elektrofyziologické vlastnosti všetkých tried podľa Vaughana Williamsa. Ovplyvňuje iónové kanáliky IKr (rýchla zložka draslíkového kanálika), IKs (pomalá zlož­ka draslíkového kanálika), Ikur (ultrarýchla zložka draslíkového kanálika), IKach (draslíkový kanálik sen­zitívny na acetylcholín), INa (rýchly sodíkový kanálik). Je antagonista kalciových kanálikov a ?-adrenergný anta­gonista. Dronedarón má obdobne ako amiodarón benzofuranový kruh, ale má výrazne štruktúrne modifikácie – odstránená je jodidová časť (zníženie nežiaducich účinkov pre štítnu žľazu) a pridaný je metansulfonylový radikál na zníženie lipofilnosti a aku­mulácie v tkanivách. Dronedarón sa veľmi dobre absorbuje po perorálnom podaní. Metabolizuje sa primárne cytochrómom P-450 (CYP)3A4 a vylučuje sa žlčou pri minimálnej renálnej exkrecii. V tabuľke 4 sú zhrnuté údaje tykajúce sa antidysrytmickej účinnosti dronedarónu (23).

Spoločné údaje zo štúdií EURIDIS (European Trial in Atrial Fibrillation or Flutter Patients Receiving Dronedarone for the Maintenance of Sinus Rhythm) a ADONIS (American-Australian Trial With Droneda­rone in Atrial Fibrillation or Flutter Patients for the Maintenance of Sinus Rhythm) poukázali na to, že počas 12-mesačného sledovania bola v dronedarónovej skupine 64% rekurencia FP/FLP a v placebovej skupine 75% (p < 0,0001). Štúdia DIONYSOS (Efficacy and Safety of Dronedarone Versus Amiodarone for the Maintenance of Sinus Rhythm in Patients With Atrial Fibrillation), ktorá porovnávala účinnosť a bezpečnosť dronedarónu verzus amiodarón, poukázala na 74% rekurenciu FP alebo na predčasné prerušenie liečby v dronedarónovej skupine oproti 55% v amiodarónovej skupine (p < 0,001). Dronedarón mal štatisticky sig­nifikantnú 50% redukciu účinnosti udržania sínusového rytmu (37% vz. 58%) a len mierne, nie signifikantne, lepšiu toleranciu ako amiodarón (22% RR).

V štúdii ERATO (Efficacy and Safety of Dronedarone for the Control of Ventricular Rate During Atrial Fibrillation) bola signifikantne lepšia kontrola komorovej frekvencie v dronedarónovej skupine (priemerne z 86,5 na 76,2 úderov/min) ako v placebovej skupine (z 90,6 na 90,2 úderov/min). Tento efekt dronedarónu pretrvá­val počas celého 6-mesačného sledovania. Obdobné nálezy kontroly komorovej frekvencie sa zistili aj v štúdiách DAFNE (The Dronedarone Atrial Fibrillation study after Electrical Cardioversion), EURIDIS, ADONIS a ATHENA (75 vz. 84/úderov/min, p < 0,001).

Bezpečnosť dronedarónu zhodnotili 2 rando­mizo­vané kontrolované štúdie – ANDROMEDA a ATHENA. Do štúdie ANDROMEDA (Antiarrhythmic Trial with Dronedarone in Moderate-to-severe Congestive Heart Failure Evaluating Morbidity Decrease) boli zaradení pacienti so súčasne symptomatickým dekompenzovaným srdcovým zlyhaním (NYHA trieda II – IV), ktorí mohli, ale nemuseli, mať fibriláciu predsiení. Primárnym end pointom bol čas do úmrtia alebo hospitalizácia pre zhoršenie srdcového zlyhania. Štúdia bola predčasne ukončená pre zvýšenie mortality v dronedarónovej skupine. Zvýšenie mortality sa predominantne zjavilo vo vzťahu k zhoršeniu srdcového zlyhania, nasledované dysrytmiou a náhlou smrťou. Do štúdie ATHENA

(A Placebo-Controlled, Double-Blind, Parallel Arm Trial to Assess the Efficacy of Dronedarone 400 mg bid for the Prevention of Cardiovascular Hospitalization or Death from Any Cause in Patients with Atrial Fibrilla­tion/Atrial Flutter) boli zaradení pacienti so stabilným zlyhaním srdca a vylúčení boli pacienti klinicky dekom­pen­zovaní (26). Štúdia poukázala na to, že dronedarón u pacien­tov s paroxyzmálnou alebo perzistujúcou FP signifikant­ne znížil riziko hospitalizácií spôsobených kar­dio­vaskulárnymi príhodami alebo smrťou, signifikantne redukoval celkovú mortalitu, smrť z kardiovaskulárnych príčin, prvú hospitalizáciu spôsobenú kardiovaskulár­nymi príhodami a dysrytmickú smrť (graf 3). Post hoc analýzou sa zistilo, že dronedarón znížil relatívne riziko cievnej mozgovej príhody o 34 %. Zníženie bolo aj u pacientov, ktorí už dostávali adekvátnu antitrombotic­kú liečbu, a bolo konzistentné u vysokorizikových pacientov s rozličnými rizikovými faktormi (10, 23).

Bezpečnosť a tolerancia dronedarónu bola zhod­notená u viac ako 3200 pacientov s priemernou dobou sledovania 12 mesiacov. Hlavné klinické nežiaduce účinky dronedarónu boli hnačka, nauzea alebo vracanie a raš. Dronedarón spôsoboval elektrokardiografické zmeny konzistentné s jeho farmakodynamickou aktivi­tou, len v jednom prípade sa identifikovala komorová tachykardia typu torsades de pointes. Nezistil sa škodli­vý vplyv na manažment orálnej antikoagulačnej liečby. Zaznamenalo sa benígne prechodné zvýšenie koncentrácie sérového kreatinínu (spôsobené inhibíciou renálnej tubulárnej sekrécie) s vrcholom na 7. deň a s návratom k bazálnej úrovni prvý týždeň po vynecha­ní lieku. Pri dronedaróne sa nevyskytla endokrinologic­ká, neurologická alebo pľúcna toxicita (25, 26). Potenciálne miesto dronedarónu pri udržaní sínusového rytmu u pacientov FP je v grafe 1 (23).

Tedisamil spôsobuje multidraslíkovú kanálikovú blo­kádu vrátane IKr, Ito, a IKATP s negatívne chronotropným efektom. Od jeho užívania v dlhodobej liečbe sa upustilo pre hnačky spôsobené blokádou draslíkového prúdu v čreve, následnú hypokaliémiu a toorsades de pointes. V súčasnosti sa skúma pri akútnej farma­kologickej verzii fibrilácie predsiení. Tedisamil pre jeho strednú účinnosť a vysoké prodysrytmické riziko nie je schválený americkou FDA (Food and Drug Admi­nistration) (22).

Azimilid je orálne aktívny preparát III. triedy antidysrytmík, ktorý blokuje rýchlu (IKr) a pomalú (IKs) zložku oneskoreného rektifikačného draslíkového kanálika. Predlžuje QT interval ako i refraktérne periódy predsiení a komôr v závislosti od dávky. Štúdia ALIVE (AzimiLide Post-Infarct SurviVal Evaluation) doku­mentovala nevýrazný podporný účinok azimilidu na udržiavanie sínusového rytmu u pacientov so zníženou systolickou funkciou ĽK po infarkte myokardu. Niekoľko štúdií s pacientmi s perzistujúcou FP, A-STAR (Supra­ventricular TachyArrhythmia Reduction), a A-COMET I a II (CardiOversion MaintEnance Trial), zlyhalo pri dokázaní antidysrytmického benefitu azimilidu a odhalil sa jeho torsadogenický potenciál. Hraničná účinnosť obmedzená u pacientov so štruktúrnou srdcovou chorobou je obmedzením, a preto je pochybné, či azimilid bude mať miesto v liečbe fibrilácie predsiení (22).

Vernakalant je v pokročilej fáze vedeckého skúša­nia a v súčasnosti sa jeho intravenózna forma odporúča k schváleniu pre farmakologickú kardioverziu fibrilácie predsiení. Hlavným bodom účinku vernakalantu je IKur prúd, jeho mechanizmus účinku zahŕňa blokádu niekoľkých iónových kanálikov vrátane Ito, and INa, ale len málo ovplyvňuje IKr alebo IKs iónové prúdy. Preto vernakalant, hoci je referovaný ako ARDA (Atrial Repo­larization-Delaying Agent), je multikanálikový blokátor. Vernakalant spomaľuje rýchlosť vedenia v predsieňach a predlžuje ich refraktérnu periódu. Pretože INa blokáda má rýchlu vyrovnávaciu kinetiku, nespôsobuje pri pomalej srdcovej frekvencii poruchy vedenia a pro­dysrytmie. V štúdiách ACT (Atrial arrhythmia Conversion Trials) I, II, III a IV bol vernakalant signifikantne účinnejší ako placebo v konverzii FP trvajúcej viac než 7 dni. Najvyššia účinnosť bola pri FP trvajúcej do 72 hodín (70 – 80 %). V štúdiách sa vernakalant dobre toleroval s nesignifikantným predlžením QTc intervalu alebo vzniku torsades de pointes. Najbežnejšími nežiaducimi účinkami (> 5 %) boli dysgenéza, kýchanie a nauzea.

Orálna forma vernakalantu sa skúmala vo fáze štúdie IIa. Porovnávali sa dve dávky vernakalantu 2 x 300 a 600 mg denne s placebom. Obe dávky lieku rovnako potlačili rekurenciu dysrytmie (61 % pacientov v oboch skupinách malo na konci štúdie sínusový rytmus), hoci zníženie rekurencie dysrytmie bola štatisticky sig­nifikantné len s 300 mg dávkou (P < 0,048). Pri kombinovaných výsledkov oboch skupín vernakalant bol signifikantne lepší ako placebo (P = 0,028) (22).

Upstream liečba

Zlyhanie súčasnej farmakologickej liečby FP na udržanie sínusového rytmu môže byť spôsobené štruktúrnou remodeláciou predsiení, ktorú spôsobuje zápal a fibróza. Upstream liečba, ktorá zabraňuje štruk­túrnemu remodelačnému procesu, môže byť účinná v udržiavaní sínusového rytmu. Rôzne prospektívne a retrospektívne štúdie demonštrovali, že upstream lieč­ba, pozostávajúca s ACE inhibítorov (ACE-I), blokátorov angiotenzínového receptora (ABR), blokátorov aldo­sterónového receptora, statínov, rybieho oleja, korti­koidov alebo miernej fyzickej záťaže, je združená so znížením incidencie novovzniknutej FP (primárna prevencia) a so znížením rekurencie FP (sekundárna prevencia) (18).

Kontrola srdcovej frekvencie

Hlavným cieľom stratégie kontroly srdcovej frekven­cie je minimalizovať symptómy spojené so zrýchlením srdcovej frekvencie a zabrániť vzniku tachykardiou podmienenej kardiomyopatie. Súčasné platné odporú­čania manažmentu pacientov s FP definujú adekvátnu kontrolu frekvencie pri fibrilácii predsiení takto:

1.    frekvencia komôr sa v pokoji udržiava medzi 60 a 80/min,
2.    frekvencia komôr počas miernej záťaže je 90 až 115/min.

Kontrola frekvencie komôr je založená na far­makologickom alebo intervenčnom spomalení (alebo prerušení) vodivosti cez AV- uzol. Výnimkou sú pacienti s preexcitačným syndrómom typu WPW, kde sú indikované postupy spomaľujúce (alebo prerušujúce) vedenie v akcesórnej dráhe.

Pre urgentnú kontrolu frekvencie sa obyčajne používajú i.v. betablokátory alebo nondihydropyridínové blokátory vstupu kalcia. U pacientov s FP a srdcovým zlyhaním, ktorí nemajú akcesórnu dráhu, je možné použiť ku kontrole frekvencie intravenózny digoxín alebo amiodarón.

Pre dlhodobú kontrolu frekvencie sú vhodné perorálne formy oboch liekových skupín a digoxín. Nevyhnutnou sa stáva kontrola frekvencie srdca v po­koji aj pri námahe. Betablokátory a bradykardizujúce blokátory vstupu kalcia sú spočiatku vhodné v mono­terapii, ale na dlhodobú kontrolu frekvencie je obyčajne potrebná ich kombinácia. Digoxín v monoterapii nie je vhodný na dlhodobú kontrolu frekvencie, pretože vagotónia navodená digoxínom ako rozhodujúci mechanizmus účinku sa antagonizuje zvýšenou sympatikovou aktivitou pri fyzickej námahe a pri strese. Tým sa stráca bradykardizujúci účinok digoxínu a po­trebná je kombinácia s inými negatívne chronotropnými liekmi. V grafe 4 sú návody na kontrolu komorovej frekvencie. Ak sa farmakoterapiou nepodarí dosiahnuť ekonomickú frekvenciu komôr, indikovaný je nefar­makologický postup – katétrová ablácia atrioventri­kulár­neho uzla a implantácia komorového kardiostimulátora. Katétrovú abláciu uprednostňujeme pred farmako­terapiou vtedy, keď je indikovaná resynchronizačná liečba srdcového zlyhania alebo sú kontraindikácie farmakoterapie. O ablačnom riešení uvažujeme, ak má pacient indikovaný komorový kardiostimulátor z iných dôvodov. Odporúča sa efekt liečby kontrolovať počas pokoja i pri fyzickej aktivite (4, 8, 13).

Záver

Pre manažovanie FP je potrebne identifikovať a lie­čiť jej pridružené a príčinné faktory, rozhodnúť o kon­trole frekvencie alebo o kontrole rytmu a zabezpečiť prevenciu tromboembolizmu. Stratégiu kontroly rytmu preferujeme u mladších pacientov, ktorí majú symptomatické FP, sú fyzicky aktívni, nemajú štruktúrnu chorobu, majú kongestívne zlyhanie srdca, liečiteľnú príčinu FP a majú paroxyzmálnu alebo perzistujúcu fibriláciu predsiení. Stratégiu kontroly frekvencie pre­ferujeme u pacientov starších s koronárnou chorobou, s kontraindikáciami antidysrytmík alebo elektrickej kardioverzie, s permanentnou FP a ak nemajú kongestívne zlyhanie srdca. Farmakoterapia, aj napriek určitým obmedzeniam, zostáva metódou voľby u pa­cientov s fibriláciou predsiení.

Do popredia sa dostávajú aj nové antidysrytmiká s multikanálikovým ovplyvnením alebo špecifickou vyso­kou afinitou k predsieňovému myokardu, ktoré môžu mať lepší pomer benefitu a rizika ako tradičné antidysrytmiká. Upstream liečba (ACEI, ARB, statíny...), zabraňuje štruktúrnemu remodelačnému procesu a mô­že byť účinná v udržiavaní sínusového rytmu. Zhodnotenie a ovplyvnenie tromboembolického rizika u pacientov s FP je kritickým krokom, ktorý sa zakladá na rizikových stratifikačných schémach. Pri neúspešnej farmakoterapii nesmieme zabúdať na možnosť nefar­makologického ovplyvnenia symptomatickej FP po­mocou katétrovej ablácie alebo trvalej kardio­stimulácie.

Literatúra

1.    ALBONI, P., GIOVANNI, L., BOTTO, G.L., BALDI, N.: Outpatient treatment of recent-onset atrial fibrillation with the “Pill-in-the-Pocket” approach. N Engl J Med, 351, 2004, s. 2384-2391.
2.    CAIN, M.E., CURTIS, A.B.: Rhythm control in atrial fibrillation — one setback after another. N Engl J Med, 358, 2008, s. 2725-2727.
3.    CAMM, A.J., SAVALIEVA, I.: Advances in antiarrhythmic drug treatment of atrial fibrillation: where do we stand now? Heart Rhythm, 1, 2004, s. 244-246.
4.    CAMM, A.J., SAVALIEVA, I., LIP, G.Y.H.: On behalf of the guideline development group for the NICE clinical guideline for the management of atrial fibrillation. Rate control in the medical management of atrial fibrillation. Heart, 93, 2007, s. 35-38.
5.    CAPUCCI, A., ASCHIERI, D.: Antiarrhythmic drug therapy: what is certain and what is to come. Eur Heart J, 5, 2003, Suppl.,  s. H8-H18.
6.    D0YLE, J.F., HO, K.M.: Benefits and risks of long-term amiodarone therapy for persistent atrial fibrillation: A meta-analysis. Mayo Clin Proc, 84, 2009, č. 3, s. 234-242.
7.    FLAKER, G.C., BELEW, K., BECKMAN, K., et al. for the AFFIRM Investigators: Asymptomatic atrial fibrillation: demographic features and prognostic information from the atrial fibrillation follow up investigation of rhythm management (AFFIRM) study. Am Heart J, 149, 2005, s. 657-663.
8.    FUSTER, V., RYDEN, L.E., CANNOM, D.S., et al. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: full text. A report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation). Developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and Heart Rhythm Society. Circulation, 114, 2006, s. e257-354.
9.    HLIVÁK, P., HATALA, R.: Epidemiológia fibrilácie predsiení – posolstvo pre klinika. Kardiol Prax, 5, 2007, č. 3, s. 140-145.
10.    HONLOSER, S.H., CRIJNS, H.J.G.M., van EICKELS, M., GAUDIN, CH., PAGE, R.L., TORP-PEDERSEN, CH., CONNOLLY, S.J.: Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation. N Engl J Med, 2009, č. 360, s. 668-678.
11.    HONHLOSER, S.H., DURAY, G.Z., BABER, U., HALPEREIN, J.L.: Prevention of stroke in patients with atrial fibrillation: current strategies and future directions. Eur Heart J, 10, 2008, Supplement H, s. H4–H10.
12.    KALISKÁ, G.: Amiodarón – profil lieku. Cardiol, 9, 2000, Supple­ment 1, s. S3-S5.
13.    KALISKÁ, G., BYSTRIANSKY, A., RYBÁR, I., ŠKAMLA, M.: Stratégia kontroly komorovej odpovede verzus udržanie sínusového rytmu. (Akceptovať fibriláciu predsiení, alebo s ňou bojovať?). Kardiol Prax, 5, 2007, č. 3, s. 159-162.
14.    LAFUENTE-LAFUENTE, C., MOULY, S., LONGAS-TEJERO, M.A., MAHE, I., BERGMANN, J.F.: Antiarrhythmic drugs for maintaining sinus rhythm after cardioversion of atrial fibrillation: a systematic review of randomized controlled trials. Arch Intern Med, 166, 2006, s. 719-728.
15.    LIP, G.Y.H.: Atrial fibrillation in clinical practice. 1. vyd. London: Martin Dunitz Ltd., 2001, 234 s.
16.    MEDI, C., HANKEY, G.J., FREDMAN, S.B.: Atrial fibrilation, Med J Aust, 186, 2007, č. 4, s. 197-202.
17.    MEINERTZ, T., LIP, G.Y., LOMBARDI, F., SADOWSKI, Z.P., KALSCH, B., CAMEZ HEWKIN, A., EBERLE, S.: ERAFT Investigators. Efficacy and safety of propafenone sustained release in the prophylaxis of symptomatic paroxysmal atrial fibrillation (The European Rythmol/Rytmonorm Atrial Fibrillation Trial (ERAFT) Study). Am J Cardiol, 90, 2002, s. 1300-1306.
18.    MOHAMMED, K.S., KOWEY, P.R., MUSCO, S.: Adjuvant therapy for atrial fibrillation. Future Cardiol, 6, 2010, č. 1, s. 67-81.
19.    NEMETH, F., BABČÁK, M., LEŠKO-ANDRAŠČÍKOVÁ, J.: Chronická srdcová slabosť u seniorov a fyzická aktivita. Zdravotníctvo Soc Práca, 4, 2009, č. 1-2, s. 22-23.
20.    PRITCHETT, E.L.C., PAGE, R.L., CARLSON, M., UNDESSER, K., FAVA, G., for the Rythmol Atrial Fibrillation Trial (RAFT) investigators: Efficacy and safety of sustained-release propafenone (propafenone SR) for patients with atrial fibrillation. Am J Cardiol, 92, 2003, s. 941-946.
21.    ROY, D., TALAJIC, M., DORIAN, P., CONNOLLY, S., MARK J., EISENBERG, M.J., GREEN, M., KUS, T., LAMBERT, J., DUBUC, M., GAGNÉ, P., NATTEL, S., HIBAULT, B.: Amiodarone to prevent recurrence of atrial fibrillation. N Engl J Med, 342, 2000,  s. 913–920.
22.    SAVALIEVA, I., CAMM, J.: Anti-arrhythmic drug therapy for atrial fibrillation: Current anti-arrhythmic drugs, investigational agents, and innovative approaches. Europace, 10, 2008, č. 6, s. 647-665.
23.    SINGH, D., CINGOLANI, E., DIAMOND, G.A., KAUL, S.:. Dronedarone for atrial fibrillation: Have we expanded the antiarrhythmic armamentarium? J Am Cell Cardiol, 55, 2010, s. 1569-1576.
24.    STANČÁK, B.: Antidysrytmiká na nastolenie a udržanie sínusového rytmu – čo ostalo pre prax? Kardiol Prax, 5, 2007, č. 3, 152-157.
25.    STEINBERG, J.S., SADANIANTZ, A., KRON, J., KRAHN, A., D. DENNY, D.M., DAUBERT, J., CAMPBELL, W.B., HAVRANEK, E., MURRAY, K., OLSHANSKY, B., O’NEILL, G., SAMI, M., SCHMIDT, S., STORM, R., ZABALGOITIA, M., MILLER, J., CHANDLER, M., NASCO, E.M., GREENE, H.L., the AFFIRM Investigators* : Analysis of cause specific mortality in AFFIRM study. Circulation, 109, 2004,
s. 1973-1980.

Ján KMEC