Lekársky obzor 2/2011

Časopis Lekársky obzor 1/2011. Ročník 60.

Pôvodné práce/Original article

Igor RIEČANSKÝ, Anna VACHULOVÁ, Viera KOSMÁLOVÁ, Ján LIETAVA: Impakt počítačom asistovanej liečby perindoprilom na absolútne riziko kardiovaskulárnych príhod podľa SCORE u pacientov s artériovou hypertenziou/Impact of comparison of computer guided therapy with perindopril on absolute risk (SCORE) in arterial hypertension patient         63

Mário LEŽOVIČ: Kvalita života dialyzovaných pacientov/Life quality in dialyzed patients         70

  • Igor RIEČANSKÝ, Anna VACHULOVÁ, Viera KOSMÁLOVÁ, Ján LIETAVA
  • Impakt počítačom asistovanej liečby Perindoprilom na absolútne riziko kardiovaskulárnych príhod podľa SCORE u pacientov s artériovou hypertenziou
  • Lek Obz, 60, 2011, č. 2, s. 63 – 69

SÚHRN
Východisko: Štandardné terapeutické postupy a odborné usmernenia pre liečbu artériovej hypertenzie (AH) zdôraz­ňujú úlohu systému SCORE pre stratifikáciu pacientov s hypertenziou. Napriek narastajúcemu množstvu usmernení a pravidelne sa aktualizujúcich odporučení, existuje len nedostatočný počet štúdií, ktoré hodnotia vplyv odporučení na efekt liečby. Projekt PERINDO-SCORE porovnáva dopad opakovane kalkulovaného celkového rizika pri použití elektro­nického formulára s automatickou aplikáciou počítačového programu Arterorisk v.2.0 v porovnaní so štandardným tlačeným formulárom u hypertenzných pacientov liečených originálnym perindoprilom (Les Laboratoires Servier, France).
Materiál a metodika: Do otvorenej multicentrickej prospektívnej štúdie bolo zaradených 1987 pacientov s AH, ktorí boli indikovaní na liečbu perindoprilom v trvaní 6 me­siacov. Zúčastnení riešitelia (n = 239) sa slobodne rozhodli pre používanie formulárov buď v štandardnej papierovej forme (PF) alebo v elektronickej forme (CF) s aplikáciou špeciálne vyvinutého programu ArteroRisk v.2.0, ktorý automaticky počítal celkové riziko pri každej návšteve pacienta a udal výstrahu („alert system“). Pacienti v oboch skupinách mali rovnaký vek 60,3 ± 12,1 vs. 60,2 ± 11,9 rokov (NS), diagnóza AH bola stanovená v rovnakom veku 53,2 ± 10,6 vs. 53,4 ± 10,8 (NS) a mali podobné zastúpenie oboch pohlaví – 48,3/51,7 % (M/Ž) vs. 51,8/48,2 % (M/Ž) (NS).
Výsledky: Pacienti sledovaní pomocou elektronického for­mulára mali významne vyšší pokles systolického krvného tlaku, celkového cholesterolu [(? 0,26 vs. ? 0,18 mmol/l); p < 0,01], LDL cholesterolu [(? 0,24 vs. ? 0,14 mmol/l); p < 0,001] a následne aj celkového rizika: 1,89 vs. 1,67; p < 0,001.
Tabuľka 1. Porovnanie krvného tlaku medzi skupinami
PF     CF     p
STK V0 [mm Hg]     153,8 ± 14,2     156,2 ± 14,8     0,001
STK V6 [mm Hg]     135,7 ± 12,0     134,1 ± 13,1     0,05
Rozdiel [mm Hg]     ? 18,1     ? 22,1     0,001
Pacienti s CF mali významne častejšie upravenú antihypertenzívnu (12,1 % vs. 79 %; p < 0,01) aj ostatnú terapiu (8,6 vs. 3,5 %; p < 0,01) ako pacienti so štandardným papierovým formulárom.
Záver: Počítačom podporená liečba s výstražným systémom môže významne zvýšiť adherenciu lekárov k odborným odporučeniam pre liečbu artériovej hypertenzie a významne znížiť celkové kardiovaskulárne riziko aj pri liečbe tou istou molekulou.
Kľúčové slová: absolútne riziko (SCORE) – artériová hypertenzia – perindopril – systém“alert”
Lek Obz, 60, 2011, č. 2, s. 63 – 69

SUMMARY

Introduction: Standard therapeutic procedures and guidelines for treatment of arterial hypertension (AH) emphasize role of SCORE system in stratification of hypertensive patients. Despite of increasing number of recommendations and regularly changing guidelines, there is unsatisfactorily number of projects, which evaluate effect of published guidelines. Project PERINDO-SCORE compared effect of repeatedly calculated absolute risk using computer-aided program which pointed on high SCORE points („alert system“) with standard paper-and-pen filled case report form in hypertensive patients treated with original perindopril (Les Laboratoires Servier, France).
Method: 1987 patients with AH were recruited into multicentre prospective open-label follow-up of perindopril therapy. Duration of project was 6 month with 3 controls. 239 participating physicians used either standard paper printed form (PF) or electronic form with special prepared computer program ArteroRisk (CF), which automatically calculated absolute risk at every visit and provided automatically prepa­red and individualized report on actual risk, including „alert“ on high risk.
Patients: Both PF and CF patients were of same age 60.3±12.1 vs. 60.2±11.9 years (NS) and of same age of AH diagnosis 53.2±10.6 vs. 53.4±10.8 years (NS) and had similar proportions of gender – 48.3/51.7% (M/F) vs. 51.8/48.2% (M/F) (NS).
Results: Computer and alert aided follow-up of patients demonstrated higher decreases of systolic BP, of total cholesterol [(? 0.26 vs. ? 0.18 mmol/l); p<0.01], of LDL cholesterols [? 0.24 vs. ? 0.14 mmol/l); p<0.001] and of absolute risk: 1.89 vs. 1.67; p < 0.001.
Table 1. Blood presure comparison between two groups
PF     CF
SBP V0 [mm Hg]     153.8±14.2     156.2±14.8     0.001
SBP V6 [mm Hg]     135.7±12.0     134.1 ±13.1    0.05
Difference [mm Hg]     ? 18.1     ? 22.1     0.001
CP patients had more often adjusted both antihypertensive (12.1% vs. 7.9%; p < 0.01) and other (8.6 vs. 3.5%; p < 0.01) therapy.
Conclusions: Computer aided therapy with “alert system” could improve an adherence of physicians to guidelines for treatment of hypertension and significantly decrease an absolute risk for cardiovascular events, even during therapy with identical molecule.
Key words: absolute risk (SCORE), arterial hypertension, perindopril, “alert” system.
Lek Obz, 60, 2011, 2, p. 63 – 69


Úvod

Štandardné terapeutické postupy a odporúčania pre liečbu artériovej hypertenzie (AH) (3, 8, 9, 12, 17, 18) zdôrazňujú význam použitia systému SCORE pre stratifikovaný prístup pacientovi. Primárnym účelom stratifikácie podľa SCORE systému je identifikácia vysoko rizikových osôb (4, 5, 8), ktoré majú byť intenzívne liečené. Odporúčania tiež vyzdvihujú edukačný vplyv na pacienta – uvedomenie si vysokého rizika má zlepšiť compliance pacienta. Edukačný vplyv európskeho stratifikačného systému SCORE je však nutné hodnotiť aj zo strany lekára – uvedomenie si vysokého rizika u pacienta je dôvodom pre ďalšiu intenzifikáciu terapie zo strany lekára.

Rešerš literatúry, ktorá sa venuje systému SCORE rýchle identifikuje informačný bias – popri veľkom počte publikácií, ktoré definujú a implementujú systém SCORE, je publikovaných minimum prác, ktoré referujú o výsledkoch využitia v klinickej praxi (21, 28). Takisto chýbajú informácie ako ovplyvňujú rozhodovací terapeutický proces automatizované upozornenia na nedostatočnú kontrolu vysokého tlaku a na vysoké celkové riziko pre kardiovaskulárne príhody – tzv. „alert system“. V súčasnosti bolo vyvinutých viacero systémov typu „alert“, t.j. varujúcich lekára pred problémami v liečbe, ale neexistujú práce o ich efektívnosti pri kontrole artériovej hypertenzie. Cieľom predkladanej práce bolo overiť efekt systému „alert“, ktorý lekára upozorňuje na vysoké celkové kardiovaskulárne riziko pacienta pri zápise do počítačom asistovaného formu­lára pri krátkodobej otvorenej liečbe perindoprilom.

 

Metodika

Do sledovania v projekte PERINDO-SCORE boli zahrnutí muži a ženy vo veku nad 18 rokov života s AH, charakterizovaní kauzálnym diastolickým TK medzi 90 až 139 mm Hg, resp. systolickým TK od 140 do

230 mm Hg, čo zodpovedalo štádiu I až III podľa kla­sifikácie JNC VII (12) resp. odporučení ESC/ESH 2007 (17). Jednalo sa o otvorené, prospektívne, multicentric­ké neintervenčné klinické skúšanie originálnej molekuly perindoprilu (Les Laboratoires Servier, France) bez kontroly placebom o trvaní 24 týždňov. Kompletné klinické a laboratórne vyšetrenie sa opakovalo na začiatku (V0) a konci (V6) projektu.

Pacienti boli liečení perindoprilom 4 mg až 8 mg per os otvoreným spôsobom na základe zváženia investi­gátora podľa odporučení uvedených v Štandardných terapeutických postupoch (6). Lekári mali k dispozícii dve verzie záznamového formulára účastníka klinického skúšania (ďalej len formulár), z ktorých si sami zvolili akým spôsobom budú zaznamenávať údaje z jed­notlivých vizít:

1.    elektronická verzia formulára (15) s automatickou aplikáciou programu ArteroRisk v.2.0, ktorý pri kaž­dom zápise dát pacienta vypočítal jeho absolútne riziko (SCORE) a upozornil na vysokú hodnotu absolútneho rizika (SCORE), resp. nedostatočnú liečbu pacienta (systém „alert“). Pacienti sú ďalej označení ako CF.
2.    štandardný tlačený formulár. Lekári v štandardnej verzii formulára dostali tabuľky SCORE s odporúča­ním autorov štúdie, aby ich používali pri liečbe pacienta. Skutočné používanie SCORE nebolo sledované. Pacienti sú ďalej označení ako PF.

Absolútne riziko: Výpočet absolútneho rizika podľa SCORE systému bol založený na veku, pohlaví, faj­čiar­skom statuse, systolickom TK a celkovom cholesterole pre vysokorizikovú populáciu (AR SCORE). Výsledky boli podľa odporučenia extrapolované na vek 60 rokov za účelom vylúčenia vplyvu veku (4).

Výber pacientov: do projektu PERINDO-SCORE boli zaradení jednak pacienti s novodiagnostikovanou AH alebo pacienti s nedostatočným efektom predošlej antihypertenzívnej liečby indikovaní na liečbu perin­doprilom. Vyraďovacie kritéria zahŕňali nešpecifické kritéria (tehotenstvo alebo dojčenie u žien, závažné psychické choroby a neschopnosť právnych úkonov, osoby v zadržiavacej väzbe alebo vo výkone trestu).

Medzi špecifické kritéria patrili kontraindikácie podľa SPC na liečbu perindoprilom, odmietnutie podpísať Informovaný súhlas, neschopnosť dostaviť sa na predpísané kontroly, kontraindikácie terapie perin­doprilom a/alebo ďalšími antihypertenzívami ako sú uvedené v SPC (29). Okrem perindoprilu pacienti neužívali žiadny iný ACE-inhibítor. Akceptovaná bola simultánna terapia pridružených chorôb.

Postup: Vstupná vizita zahŕňala anamnézu pacienta, klinické vyšetrenie, štandardné meranie TK, laboratórne vyšetrenie a vstupné vyšetrenie základných bio­chemic­kých parametrov, zhodnotenie kardiálneho nálezu pa­cien­ta a jeho sprievodných chorôb. Srdcová frekven­cia sa merala palpáciou na arteria radialis. Laboratórne parametre zahŕňali parametre potrebné pre určenie rizikového profilu pacienta (lipidový profil: celkový cholesterol, HDL a LDL cholesterol, triacylglyceroly) a parametre definované v SPC ako kontrolné bezpečnost­né parametre:

1.    ukazovatele renálneho poškodenia: urea, kreatinín
2.    ionogram: Na+, K+
3.    ukazovatele hepatálneho poškodenia: AST, ALT, ALP

Biochemické merania boli realizované v lokálnych certifikovaných laboratóriách. Renálne funkcie a koncen­trácia draslíka v sére boli monitorované pri vizitách alebo podľa klinického stavu pacienta.

Iniciálna dávka aj ďalšie úpravy dávkovania perin­doprilu sa určovali podľa odpovedi TK a riadili sa podľa odporúčaní definovaných v Súhrne charakteristických vlastností (29). V prípade nedostatočného poklesu TK sa odporúčalo pridať diuretikum alebo iné anti­hyper­tenzívum podľa zváženia lekára.

Etika: Prezentovaná štúdia sa vo všetkých aspektoch realizovala v duchu Helsinskej deklarácie (podľa modifikácii z Tokia, Benátok a Hong-Kongu) a v súhlase s princípmi Správnej klinickej praxe. Projekt schválila Etická komisia a všetci pacienti podpísali informovaný súhlas s participáciou.

Štatistické vyhodnotenie: Všetky údaje z tlačených formulárov včítane výsledkov laboratórnych vyšetrení boli zapísané do databázy a podrobené dvojstupňovej kontrole. Dáta z elektronických formulárov boli pripoje­né do jednej databázy.

Normálne rozloženie kategorických premenných bolo overené testom podľa Kolmogorova a Smirnovej. Normálne distribuované dáta boli analyzované t-testom, negaussovsky distribuované dáta buď boli zloga­ritmo­va­né alebo boli analyzované neparametrickými metódami (Mannovým-Whitneyho U testom pre dva nezávislé výbery, Wilcoxonovým alebo McNemarovým testom pre dva závislé výbery, Friedmanovým testom pre tri závislé výbery), podľa vhodnosti testu. V prípade

potre­by sa realizovala analýza post hoc Dunnetovým testom alebo Duncanovým testom podľa apliko­vateľ­nosti.

Výsledky boli porovnané jednak ako vstupné dáta a dáta jednotlivých návštev (dizajn vlastnej kontroly) a jednak ako výsledky medzi skupinami s počítačovým alebo štandardným formulárom. Štatistické postupy boli realizované podľa štandardných odporučení (2, 11, 16). Ako hladina štatistickej významnosti bola zvolená hodnota p < 0,05.

Výsledky

Vyšetrili sme 1987 pacientov – 970 mužov (48,8 %) a 1007 žien (51,2 %) s priemerným vekom 61,8 (19 – 95) rokov s AH stredne ťažkého až ťažkého stup­ňa s priemernými hodnotami TK 158,0 ± 14,92/93,3 ± 8,18 mm Hg v 345 ambulanciách všeobecných lekárov na celom území SR. Súbor bol početne asymetricky rozdelený na dva podsúbory, ktoré používali buď elektronickú verziu formulára (CF) (622 – 31,3 % pacientov) alebo štandardný tlačený formulár (PF) (1365 – 68,7 % pacientov).

Základná antropometrická charakteristika súboru dokumentuje vysoký počet osôb s nadhmotnosťou (BMI ? 25) 46,6 %, s obezitou (BMI ? 30) 34,8 % a abdo­minálnou obezitou (obvod pása > 94 cm u mužov a > 80 cm u žien) 35,6% (tab. 1, 2).

Štruktúra diagnóz poukazuje na vysoké zastúpenie pacientov s diabetes mellitus (22,6 %), anginou pectoris (AP) (18,3 %) a náhlou cievnou mozgovou príhodou (11,9 %). Len menšia časť pacientov prekonala infarkt myokardu (IM) (7,8 %). Uvedení pacienti s IM, NCPM a srdcovým zlyhaním boli vylúčení z analýzy, pretože systém SCORE je použiteľný len pre pacientov v primár­nej sfére. Pacienti s AP boli ponechaní v analýze, keďže nebolo možné určiť, či pacienti majú AP podmienenú koronaro­sklerózou alebo vzostupom TK (sqeezing phe­no­men). Napriek asymetrii v počte mali obidve skupiny porovnateľné hodnoty základného rizikového profilu.

 

 

Po krátkodobej liečbe došlo k signifikantne výraznejšiemu poklesu absolútneho rizika (SCORE) aj TK v skupine pacientov s elektronickým formulárom (CF) (tab. 3, 4). Takisto táto skupina mala signifikantne priaznivejšie lipidové spektrum po krátkodobej liečbe perindoprilom (tab. 5, 6) a lekári signifikantne častejšie upravovali liečbu (tab. 7). Pri vstupe do štúdie mali obe skupiny porovnateľné dávky perindoprilu: 4,49 vs. 4,61 mg (NS), ale konečná dávka perindoprilu bola signifikantne vyššia v CF skupine ako v PF: 6,12 mg vs 5,57 mg (p = 0,01). Bezpečnostný profil bol identický v oboch skupinách (dáta neuvedené).

 

Diskusia

Kontrolované prospektívne štúdie už takmer pred 20 rokmi dokázali dobrú účinnosť a toleranciu perindo­prilu spojenú s nízkym výskytom vedľajších účinkov (10, 14, 25). Perindopril v cieľovej dávke 8 mg indikovaný v sekundárnej prevencii ischemickej choroby srdca pre­uká­zal v rozsiahlej štúdii EUROPA redukciu primárneho cieľa združeného z kardiovaskulárnej mortality, IM a zastavenia srdca o 20 % a zníženie fatálneho a nefa­tál­neho IM až o 24 % (19, 20, 26).

 

Štúdia PROGRESS ukázala podobné výsledky v pre­vencii rekurentných cievnych mozgových príhod (1). Tieto prospektívne štúdie, tvoriace podklady pre odbor­né usmernenia pre liečbu AH, charakterizuje účasť zaškolených lekárov, spolupracujúcich pacientov a pre­cíz­ne kontrolovaným protokolom zameraným na do­siahnutie cieľových hodnôt TK. V reálnej klinickej praxi čelia lekári, najmä lekári prvého kontaktu, nedostatoč­nej resp. neoveriteľnej spolupráci s pacientom a ča­sovému stresu pri rozhodovaní o úprave liečby.

Výsledky projektu PERINDO-SCORE preukázali a potvrdili, že stačí upozornenie na nedostatočne kontrolované absolútne riziko definované podľa systému SCORE a lekári nielenže signifikantne častejšie upravili liečbu (tab. 7), ale dosiahli aj signifikantne priaznivejšie absolútne riziko, nižšie hodnoty TK a priaznivejšie lipidové spektrum (tab. 3 – 6).

Jeden z prvých projektov, ktorý riešil potrebu zvýšenej vigilancie pri liečbe hypertenzie, bol systém ASTI vyvinutý Úradom pre lekársku informatiku v Paríži (22, 23). ASTI sa skladá z dvoch častí – tzv. guided mode upozorňuje lekára na výber optimálnej liečby podľa súčasných odborných odporúčaní a tzv. alert mode upozorňuje lekára na potrebu zmeny preskripcie pri odchýlke od medzinárodných odporúčaní.

Od roku 2001 bolo vyvinutých viacero systémov založených na kompjuterizácii algoritmov liečby od preskripcie antibiotík až po kontrolu obstipácie (7, 13, 24, 27), ale ich efektívnosť v klinickej praxi nebola klinicky verifikovaná.

Záver

Slovenský projekt PERINDO-SCORE dokumentuje vysokú terapeutickú efektívnosť počítačového systému typu „alert mode“, kedy jednoduché upozornenie na nedostatočnú antihypertenzívnu a dyslipidemickú liečbu vedie lekára k úprave liečby s následným významným znížením absolútneho kardiovaskulárneho rizika v po­rovnaní so zvyčajnými preskripčnými zvyklosťami.

Poďakovanie

Projekt bol sponzorovaný edukačným grantom spoločnosti Servier a metodicky zastrešený Slovenskou hypertenziologickou spoločnosťou pod názvom: „Kon­trola liečby artériovej hypertenzie po implementácii správneho použitia systému SCORE“.

Práca bola v skrátenej forme prezentovaná na17. výročnom mítingu ALPE-ADRIA „Cardiology 2009 – Education, Research and New Concepts“, ktorý sa konal v dňoch 8. – 9. mája 2009 v Drážďanoch, Nemecko.

Zodpovední riešitelia projektu vyslovujú vďaku svojim kolegov, ktorí sa zúčastnili na riešení projektu:
MUDr. Augustínová Mária, MUDr. Halmo Ivan, MUDr. Horváth Štefan, MUDr. Masárová Valéria, MUDr. Medová Monika, MUDr. Novák Peter, MUDr. Sekera Marián, MUDr. Šúrová Jana, MUDr. Víťazka Róbert, MUDr. Dušová Agneša, MUDr. Ferdicsová Katarína, MUDr. Gajdošík Ján, MUDr. Guliš Igor, MUDr. Horváthová Adela, MUDr. Kubáni Vladimír, MUDr. Kuklovská Margaréta, MUDr. Lendvay Ladislav, MUDr. Majorová Elena, MUDr. Mechírová Ingrid, MUDr. Okšová Alena, MUDr. Pavlová Mária, MUDr. Pomothyová Anna, MUDr. Remáková Magdaléna, MUDr. Rudinský Ján, MUDr. Šebová Katarína, MUDr. Šimonfyová Benigna, MUDr. Štepánková Anna, MUDr. Švecová Nora, MUDr. Vojtek Ivan, ml., MUDr. Zsidrová Klaudia, MUDr. Bačová Daniela, MUDr. Čečetková Darina, MUDr. Grossová Helena, MUDr. Havlíček Juraj, MUDr. Hoššo Dušan, MUDr. Kollárová Dana, MUDr. Krajči Pavol, MUDr. Marčišová Žofia, MUDr. Mitanová Denisa, MUDr. Muth Mojmír, MUDr. Novacseková Miriam, MUDr. Nováková Elena, MUDr. Račková Petra, MUDr. Sadloňová Eva, MUDr. Uhlík Marián, MUDr. Virgová Emília, MUDr. Holec Branislav, MUDr. Ivanová Kristína, MUDr. Jedlička Milan, MUDr. Kuníková Gabriela, MUDr. Timar Ján, MUDr. Uherová Božena, MUDr. Altusová Anna, MUDr. Borščová Viera, MUDr. Danišová Anna, MUDr. Daruľová Stanislava, MUDr. Harušincová Lýdia, MUDr. Jakubcová Ľubica, MUDr. Konečná Veronika, MUDr. Krížková Daniela, MUDr. Kročková Beáta, MUDr. Matušík Marián, MUDr. Mazalová Katarína, MUDr. Mojžišová Marta, MUDr. Tabaček Jaroslav (136), MUDr. Zajacová Jana, MUDr. Garaj Miroslav, MUDr. Korcsogová Helena, MUDr. Kovácsová Alžbeta, MUDr. Slanina Pavel, MUDr. Srnková Vlasta, MUDr. Szokeová Emília, MUDr. Tothová Mária, MUDr. Valachová Dagmar, MUDr. Virecová Vlasta, MUDr. Višňovská Milota, MUDr. Višňovský Viliam, MUDr. Bohušová Eva, MUDr. Fircák Alexander, MUDr. Jablonská Tamara, MUDr. Radoňák Jozef Doc., MUDr. Šulcová Jarmila, MUDr. Vargová Eva, MUDr. Durová Eva, MUDr. Horný František, MUDr. Jakubek Patrik, MUDr. Jalčoviková Janka, MUDr. Lopatníková Alica, MUDr. Švagrovská Erika, MUDr. Tutterová Mária, MUDr. Varjassy Ľubomír, MUDr. Vaszilyová Mária, MUDr. Kapasná Mária, MUDr. Dudríková Helena, MUDr. Greškovičová Iveta, MUDr. Dibák Oliver, MUDr. Fulová Iveta, MUDr. Hlavová Danica, MUDr. Horsáková Alena, MUDr. Husarovič Valér (DrSc.), MUDr. Kapustová Janka, MUDr. Kostková Marta, MUDr. Kriššák Andrej, MUDr. Krištofík Štefan, MUDr. Kučavík Vladimír, MUDr. Kvačala Mojmír, MUDr. Pohlyová Zlatica, MUDr. Rutkovský Roman, MUDr. Vajnorský Milan, MUDr. Vetráková Zuzana, MUDr. Babejová Edita, MUDr. Blažeková Elena, MUDr. Császarová Alžbeta, MUDr. Hlavatá Gyöngyike, MUDr. Kafková Margita, MUDr. Kalinová Mária, MUDr. Kőnigová Renata, MUDr. Kulla Dušan, MUDr. Masaryk Michal, MUDr. Sámelová Viera, MUDr. Stará Mária, MUDr. Šimaljáková Alena, MUDr. Šimková Edita, MUDr. Šťastná Danka, MUDr. Vaverková Iveta, MUDr. Tkáčová Miroslava, MUDr. Tomašovitsová Alžbeta, MUDr. Butaš Pavol, MUDr. Butašová Antónia, MUDr. Čičmancová Danica, MUDr. Garay Kamil, MUDr. Gogová Jana, MUDr. Horák Ľubomír, MUDr. Hubinský Ladislav, MUDr. Mičudová Mária, MUDr. Ostatníková Mária, MUDr. Pastuchová Zdenka, MUDr. Ružičková Edita, MUDr. Sádovský Vincent, MUDr. Smiech Vladislav, MUDr. Špleha Ján, MUDr. Švecová Lýdia, MUDr. Teťák Ľudovít, MUDr. Tvrdá Dagmar, MUDr. Vajdová Edita, MUDr. Vaňko Dušan, MUDr. Vičanová Katarína, MUDr. Gloneková Jana (Andelová), MUDr. Ivanová Janka, MUDr. Kardošová Janka, MUDr. Koiš Daniel, MUDr. Kovalčíková Janka, MUDr. Krošláková Zuzana, MUDr. Kuchtová Jaroslava, MUDr. Kulová Danka, MUDr. Marcová Jana, MUDr. Melek Rastislav, MUDr. Michnica Rudolf, MUDr. Rábeková Anna, MUDr. Satalová Eva, MUDr. Zoššáková Alena, MUDr. Adamovičová Jana, MUDr. Leleková Miriam, MUDr. Šoltés Ján, MUDr. Turečeková Lívia, MUDr. Alcnauerová Drahoslava, MUDr. Altmanová Gabriela, MUDr. Benčíková Ivana, MUDr. Danč Peter, MUDr. Fathi Ahmadullah, MUDr. Filip Vladimír, MUDr. Gočal Jozef, MUDr. Grochola Jaroslav, MUDr. Gurčíková Tatiana, MUDr. Holešovská Jana, MUDr. Hovanová Mária, MUDr. Hrebenárová Beáta, MUDr. Hubáčková Gabriela, MUDr. Janíček Jaroslav, MUDr. Janíčková Eva, MUDr. Jatyelová Gabriela, MUDr. Kanderková Viera, MUDr. Kmecová Agáta, MUDr. Kompišová Jana, MUDr. Koščo Miron, MUDr. Kovalčíková Katarína, MUDr. Kozlová Daniela, MUDr. Križalkovič Anton, MUDr. Letková Karin, MUDr. Marko Peter, MUDr. Mesároš Michal, MUDr. Obertová Katarína, MUDr. Olexíková Júlia, MUDr. Polláková Alžbeta, MUDr. Šišák Ján, MUDr. Tarageľová Bronislava, MUDr. Tóth Gabriel, MUDr. Turcsanyiová Mária, MUDr. Žuffa Dušan, MUDr. Bajza Jozef, MUDr. Boda Mikuláš, MUDr. Daňová Judita, MUDr. Dulina Valentín, MUDr. Džurbala Viliam, MUDr. Filkorová Zuzana, MUDr. Gofus Stanislav, MUDr. Hlavinka Stanislav, MUDr. Hrešanová Eva, MUDr. Ivančo Milan, MUDr. Mihalečková Jana, MUDr. Pandy Alexander, MUDr. Prunyi Tibor, MUDr. Ščerbanovská Terézia, MUDr. Baník Miroslav, MUDr. Czebríková Vieroslava, MUDr. Ivančo Cyril, MUDr. Kobeláková Miroslava, MUDr. Lebeda Ladislav, MUDr. Lengyelová Mária, MUDr. Madzinová Zlatica, MUDr. Rusenov Marin, MUDr. Vasiľová Valéria

Literatúra

1.    ARIMA, H., CHALMERS, J., WOODWARD, M., ANDERSON, C., RODGERS, A., DAVIS, S., MacMAHON, S., NEAL, B., PROGRESS Collaborative Group: Lower target blood pressures are safe and effective for the prevention of recurrent stroke: the PROGRESS trial. J Hypertens, 24, 2006, č. 6, 1201-1208.
2.    ARMITAGE, P., BERRY, G.: Statistical methods in medical research. 2nd ed. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1985, s. 179-185.
3.    CALHOUN, D.A., JONES, D., TEXTOR, S., GOFF, D.C., MURPHY, T.P., TOTO, R.D., WHITE, A., CUSHMAN, W.C., WHITE, W., SICA, D., FERDINAND, K., GILES, T.D., FALKNER, B., CAREY, R.M., American Heart Association Professional Education Committee: Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment: a scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Circulation, 117, 2008, č. 25, s. e510-26.
4.    CONROY, R.M., PYÖRÄLÄ, K., FITZGERALD A.P., SANS, S., MENOTTI, A., de BACKER, G., de BACQUER, D., DUCIMETI?RE, P., JOUSILAHTI, P., KEIL, U., NJLSTAD, I., OGANOV, R.G., THOMSEN, T., TUNSTALL-PEDOE, H., TVERDAL, A., WEDEL, H., WHINCUP, P., WILHELMSEN, L., GRAHAM, I.M., SCORE PROJECT GROUP.: Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Result of a risk estimation study in Europe. Eur Heart J, 24, 2003, č. 11, s. 987-1003.
5.    De BACKER, G., AMBROSIONI, E., BORCH-JOHNSEN, K., BROTONS, C., CIFKOVA, R., DALLONGEVILLE, J., EBRAHIM, S., FAERGEMAN, O., GRAHAM, I., MANCIA, G., CATS, V.M., ORTH-GOMÉR, K., PERK, J., PYÖRÄLÄ, K., RODICIO, J.L., SANS, S., SANSOY, V., SECHTEM, U., SILBER, S., THOMSEN, T., WOOD, D.: European Society of Cardiology. American Heart Association. American College of Cardiology. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of eight societies and by invited experts). Atherosclerosis, 173, 2004,
č. 2, s. 381-391.
6.    DZÚRIK, R., TRNOVEC. T. (ed): Štandardné terapeutické postupy. Martin: Osveta, 2002, 804 s.
7.    ESLAMI, S., ABU-HANNA, A., de KEIZER, N.F.: Evaluation of outpatient computerized physician medication order entry systems: a systematic review. Am J Med Inform Ass, 14, 2007, č. 4, s. 400-406. Epub 2007 Apr 25.
8.    European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (Constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur Heart J, 28, 2007, s. 2375-2414.
9.    FAGARD, R.: Reappraisal of European guidelines on hypertension management. The European Society of Hypertension Task Force document: a short review. Polskie Archiwum Medycyny Wewnetrznej, 120, 2010, č. 1-2, s. 31-35.
10.    FRESSINAUD, P., BERRUT, G., GALLOIS, H.: Antihypertensive action, clinical and biological acceptability of perindopril: main results in 23,460 patients with mild to moderate hypertension treated for 6 months in general practice. Ann Cardiol Angeiol (Paris), 42, 1993, č. 1, s. 51-59.
11.    HULÍN, I., MRÁZ, P. (ed).: Úvod do vedeckej práce v lekárskych vedách. Bratislava: Univerzita Komenského, 1993, 261 s.
12.    CHOBANIAN, A.V., BAKRIS, G.L., BLACK, H.R., CUSHMAN, W.C., GREEN, L.A., IZZO, J.L. Jr., JONES, D.W., MATERSON, B.J.,
OPARIL, S., WRIGHT J.T. Jr., ROCCELLA, E.J.: Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension, 42, 2003, č. 6, s. 1206-52.
13.    KAUSHAL, R., SHOJANIA, K.G., BATES, D.W.: Effects of computerized physician order entry and clinical decision support systems on medication safety: a systematic review. Arch Intern Med, 163, 2003, č. 12, s. 1409-1416.
14.    LEREBOURS, G., ANTONY, I.: Clinical review of perindopril in the treatment of hypertension. Can J Cardiol, 10, 1994, Suppl D,
s. 3D-7D.
15.    LIETAVA, J.: Program ArteroRisk v.2.0. Kontrola liečby artériovej hypertenzie po implementácii správneho použitia systému SCORE. Bratislava: Lietava, 2005, 11 s.
16.    MACHIN, D.: Sample size tables for clinical studies. 2nd ed. Oxford: Blackwell Science Ltd, 1997, 315 s.
17.    MANCIA, G., de BACKER, G., DOMINZCZAK, A CIFKOVA, R., FAGARD, R., GERMANO, G., GRASSI, G., HEAGERTY, A.M., KJELDSEN, S.E., LAURENT, S., NARKIEWICZ, K., RUILOPE, L., RYNKIEWICZ, A., SCHMIEDER, R.E., BOUDIER, H.A., ZANCHETTI, A., VAHANIAN, A., CAMM, J., de CATERINA, R., DEAN, V., DICKSTEIN, K., FILIPPATOS, G., FUNCK-BRENTANO, C., HELLEMANS, I., KRISTENSEN, S.D., McGREGOR, K., SECHTEM, U., SILBER, S., TENDERA, M., WIDIMSKY, P., ZAMORANO, J.L., ERDINE, S., KIOWSKI, W., AGABITI-ROSEI, E., AMBROSIONI, E., LINDHOLM, L.H., VIIGIMAA, M., ADAMOPOULOS, S., AGABITI-ROSEI, E., AMBROSIONI, E., BERTOMEU, V., CLEMENT, D., ERDINE, S., FARSANG, C., GAITA, D., LIP, G., MALLION, J.M., MANOLIS, A.J., NILSSON, P.M., O‘BRIEN, E., PONIKOWSKI, P., REDON, J., RUSCHITZKA, F., TAMARGO, J., van ZWIETEN, P., WAEBER, B., WILLIAMS, B..: ESH-ESC Task Force on the Management of Arterial Hypertension. 2007. Guidelines for the management of Arterial Hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens, 25, 2007, č. 6, s. 1105-1187.
18.    MANCIA, G., LAURENT, S., AGABITI?ROSEI, E., AMBROSIONI, E., BURNIER, M., CAULFIELD, M.J., CIFKOVA, R., CLÉMENT, D., COCA, A., DOMINICZAK, A., ERDINE, S., FAGARD, R., FARSANG, C., GRASSI, G., HALLER, H., HEAGERTY, A., KJELDSEN, S.E., KIOWSKI, W., MALLION, J.M., MANOLIS, A., NARKIEWICZ, K., NILSSON, P., OLSEN, M.H., RAHN, K.H., REDON, J., RODICIO, J., RUILOPE, L., SCHMIEDER, R.E., STRUIJKER-BOUDIER, H.A., van ZWIETEN, P.A., VIIGIMAA, M., ZANCHETTI, A., European Society of Hypertension: Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension. Task Force document. J Hypertens, 27, 2009, č. 11, s. 2121-2158.
19.    RIEČANSKÝ, I.: Prínos ACE inhibítorov s dôrazom na Prestarium pri liečbe kardiovaskulárnych chorôb. Cardiol, 15, 2006, č. 4, s. K/C79–81.
20.    RIEČANSKÝ, I.: Štúdia EUROPA a jej prínos pre kardiovaskulárnu medicínu. Lek Obz, 55, 2006, č. 12, s. 333-340.
21.    RITZ, E.: Total cardiovascular risk management. Am J Cardiol, 100, 2007, Suppl. 3A, s. 53J-60J. Epub 2007 May 25.
22.    SÉROUSSI, B., BOUAUD, J., DRÉAU, H., FALCOFF, H., RIOU, C., JOUBERT, M., SIMON, C., SIMON, G., VENOT, A.: ASTI: a guideline-based drug-ordering system for primary care. Stud Health Technol Inform, 84, 2001, č. 1, s. 528-532.
23.    SÉROUSSI, B., BOUAUD, J.: Reminder-based or on-demand decision support systems: a preliminary study in primary care with the management of hypertension. Stud Health Technol Inform, 101, 2004, č. 1, s. 142-146.
24.    STROH, M., ADDY, C., WU, Y., STOCH, S.A., POURKAVOOS, N., GROFF, M., XU, Y., WAGNER, J., GOTTESDIENER, K., SHADLE, C., WANG, H., MANSER, K., WINCHELL, G.A., STONE, J.A.: Model-based decision making in early clinical development: minimizing the impact of a blood pressure adverse event. AAPS J, , 2009, č. 1, s. 99-108. Epub 2009 Feb 6.
25.    STUMPE, K.O., OVERLACK, A.: A new trial of the efficacy,
tolerability, and safety of angiotensin-converting enzyme inhibition in mild systemic hypertension with concomitant diseases and therapies. Perindopril Therapeutic Safety Study Group (PUTS). Am J Cardiol, 71, 1993, č. 17, s. 32E-37E.
26.    THE EUROPA TRIAL INVESTIGATORS: Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double blind, placebo-controlled, multicenter trial (the EUROPA study). Lancet, 362, 2003, č. 9386, s. 782-788.
27.    WANGER, P., MARTIN, L.: Algorithms for optimizing drug therapy. BMC Med Inform Decis Mak, 20, 2004, č. 4, s. 10.
28.    WOOD, D.: Guidelines and global risk: a European perspective. Eur Heart J, Supplements, 4, 2002, Suppl. F, s. F12-F18.
29.    www.nobelplus.sk, resp. www.adcc.sk/web/humanne-lieky/detail/prestarium-4-mg-20810.html

 

  • Nové typy prenosnej rezistencie na antibiotiká
  • Jana BLAHOVÁ, Marta Babálová, Kvetoslava Králiková, Vladimír Krčméry, Radko Menkyna, Ivan ROVNÝ
  • Lek Obz, 60, 2011, č. 2, s. 76 – 79

SÚHRN
Približne v ostatných 20 rokoch (v poslednej dekáde 20. storočia a v prvej dekáde súčasného storočia) sa zjavili nové, zásadné skutočnosti o vzniku a šírení sa prenosnej rezistencie na mimoriadne dôležité chemoterapeutiká a antibiotiká. V 90. rokoch 20. storočia boli objavené prenosné gény rezistencie na fluorochinolóny (qnr). Zakrátko nato boli opísané nové nezvyčajné mechanizmy prenosnej rezistencie na tieto che­moterapeutiká – varianty génov aac (kódujúcich rezistenciu na aminoglykozidy gentamicín, amikacín a ďalšie). Dokázalo sa, že aj gény qnr celkom nezvyčajným spôsobom mobilizujú k transferu nepríbuzný gén mecA, ktorý kóduje rezistenciu na meticilín a oxacilín pri S. aureus (MRSA). Krátko za sebou boli opísané až tri nové mechanizmy prenosnej rezistencie na dôležité karbapenémové antibiotiká – imipeném alebo meropeném. Týmto negatívnym zmenám, ohrozujúcim účin­nosť mnohých antibiotík na celom svete („global extension of resistance“), treba zabrániť monitorovaním dynamiky rezistencie mikróbov, racionalizáciou podávania antibiotík a veľmi striktným zachovávaním a dodržiavaním princípov a pravidiel nemocničnej hygieny, ale najmä prevenciou nozokomiálnych nákaz.
Kľúčové slová: rezistencia baktérií na antibiotiká – mechaniz­my rezistencie – prenosné gény rezistencie – génov aac, qnr, mecA.
Lek Obz, 60, 2011, č. 2, s. 76 – 79


  • New types of transferable antibiotic resistance
  • Jana BLAHOVÁ, Marta Babálová, Kvetoslava Králiková, Vladimír Krčméry, Radko Menkyna, Ivan ROVNÝ
  • Lek Obz, 60, 2011, 2, p. 76 – 79

SUMMARY
In about twenty recent years new principal changes emerged in the field of transferable resistance of bacteria to important antibiotics. Genes of transferable resistance to fluoroquinolones (qnr) were discovered worldwide, and new genes of resistance to these drugs emerged, as well, in the beginning of this century. These are variants of existing genes aac which code transferable resistance to aminoglycosides. Moreover, qnr genes were found to mobilize for transfer unrelated genes mecA, coding non-transferable resistance to meticillin in S. aureus (MRSA).
Three quite new mechanisms of resistance were discovered to meropenem and other carbapenems. Metallo-lactamase (MBL), Klebsiella carbapenemase (KPC) and a new variant of oxacillinase, which achieved a global expansion and devaluate the effectiveness of these reserve drugs. Thus, it is important to rationalize the use of antibiotics and monitor the dynamics of emerging resistance, as well as to preserve strictly the rules of hospital hygiene and of preventive medicine.
Key words: antibiotic resistance, mechanisms of resistance, new aspects of transferable resistance, gens aac, qnr, mecA.
Lek Obz, 60, 2011, č. 2, s. 76 – 79


Úvod

Nové a nečakané typy rezistencie na určité antibaktériové látky akoby sa zjavovali s dosť zničujúcou a nečakanou pravidelnosťou. V 80. rokoch 20. storočia sa zrazu vyskytli nové typy rezistencie na nové betalaktámové antibiotiká pri Enterobacteriaceae (tzv. ESBL – Extended-Specrum Beta-Lactamase), napríklad kmene produkujúce nové laktamázy typu CTX-M (11, 16). Tieto im poskytujú nečakanú rezistenciu na novoobjavené a veľmi účinné cefalosporíny 3. a 4. generácie (cefotaxim, ceftazidim a i.). Tieto boli odolné proti zničujúcemu účinku dovtedy produkovaných tzv. Amp- a Tem-laktamáz (1). Prvé objavy širokospektro­vých enzýmov ESBL (Extended-Spectrum Beta-Lacta­mase) pri kmeňoch K. pneumoniae a Serratia rezistent­ných na cefotaxim z univerzitných kliník vo
Frankfurte (7) sa vykonali v našich laboratóriách.

Ich novosť a neočakávanosť bola znásobená prenosným charakterom ich génov, takže široká paleta penicilínov a cefalosporínov sa stala rýchlo neúčinná.

Podobne v 90. rokoch dvadsiateho storočia sa zjavili prvé správy o objavoch prenosnosti rezistencie mikróbov na fluorochinolónové chemoterapeutiká (10). Gény qnr kódujúce reverzné pentapeptidy, chrániace mikróbové enzýmy účinné pri syntéze DNA mikróbov pred účinkami fluorochinolónov, sú prenosné z rezistentných mikróbov na citlivé kmene (2). Následkom toho sa rýchle mení situácia v účinnosti fluorochinolónov na fenomén rezistencie mikróbov na tieto antibiotiká. V roku 2006 sa však zjavili aj ďalšie mechanizmy rezistencie na fluorochinolóny, ktoré sú takisto rýchlo prenosné na dosiaľ ešte citlivé mikróby. Je to prekvapujúco tzv. variant génu aac(6´) pre enzým aminoglykozid-acetyltransferáza (aac(6´)Ibcr, cr variant (12, 14, 17).

S naznačenou a uvedenou akoby pravidelnosťou sa začiatkom tohto storočia zjavuje nový a mimoriadne nebezpečný mechanizmus prenosnej rezistencie na dosiaľ dobre účinné a špeciálne rezervné antibiotiká – karbapenémy (imipeném, meropeném). Ide o viac­stup­ňový rýchlo sa rozvíjajúci a zničujúci proces náhleho vzniku neúčinnosti na tieto nevyhnutne potrebné a dosiaľ široko účinné antibiotiká. Pravda, prvé prenosné gény rezistencie na imipeném a meropeném sa zjavujú ešte v 90. rokoch. Sú to prvé objavy imp génov v Japonsku (8) a vim génov v Taliansku, patriacich do skupiny tzv. metalo-laktamáz. Tieto majú ako kofaktor účinnosti neobyčajný fenomén – zinok. Zatiaľ čo ESBL sa zisťujú tzv. dvojdiskovým testom, MBL pomocou prekríženia prúžku napojeného EDTA s prúžkom imi­penému (prúžky E TEST firmy Biodisk, Solna, Švédsko).Takisto exoticky pochádzajú z mikróbov Steno­trophomonas (Pseudomonas) maltophilia, kde ich ako zvláštnosť objavil S. Mitsuhashi a jeho skupina v Japon­sku ešte v 80. rokoch 20. storočia. Lenže proces transferabilnosti spôsobil, že gény pre tieto metalo-enzýmy (označované ako MBL – Metallo-betalacta­mase) sa na tzv. plazmidoch alebo integrónoch rýchlo pretransferovali zo S. maltophilia do klinicky veľmi závažných mikróbov P. aeruginosa, Acinetobacter a ďal­ších (5).

Klebsiella pneumoniae karbapenemázy – KPC enzýmy

K tomuto vývoju pristupuje od začiatku roku 2000 nový zničujúci fenomén inaktivácie a prenosnej rezistencie na imipeném, meropeném a ďalšie karbapenémy – transfer KPC-enzýmov (22). Gény pre tieto enzýmy paradoxne a neočakávane vznikli a zjavili sa masovo pri kmeňoch Klebsiella pneumoniae – preto sa aj označujú ako KPC – Klebsiella pneumoniae Carbapenemases. Sú nezvyčajné v tom, že nie sú to metalo-betalaktamázy, ale patria do skupiny tzv. serínových laktamáz triedy A. Patrili tam pôvodné AMP- a TEM-laktamázy, prenášajúce rezistenciu na ampicilín, karbenicilín a tikarcilín. Tieto sú blokované prídavkom klavulanátu (napr. v preparáte typu Aug­mentin). Explozívnemu vzniku a šíreniu týchto génov z bohatého zdroja klinicky veľmi negatívne významných mikróbov treba venovať maximálnu pozornosť, lebo aktuálne hrozí strata klinickej použiteľnosti takých nenahraditeľných a dôležitých rezervných antibiotík, ako je imipeném, meropeném a ďalšie karbapenémy.

Enzým KPC, kódujúci rezistenciu na meropeném, bol prvý raz izolovaný v r. 1996 od pacienta v USA (15, 22). Za relatívne krátky čas sa však rozšírili po celých Spojených štátoch a vďaka najmä medzinárodnému cestovaniu alebo následnému ošetrovaniu pacienta vo viacerých zemiach do ďalších krajín zemegule (15). Táto „klonová expanzia“ sa týka predovšetkým tzv. ST-258 (ST – Sequence Type), ktorý predstavuje až 70 % všetkých kmeňov K. pneumoniae produkujúcich KPC v Severnej Amerike (15).

Enzýmy KPC sa klasifikujú najčastejšie podľa sché­my, ktorú vypracoval ešte Ambler pri klasifikácii prvých penicilináz. Karbapenemázy sa zadeľujú do tried betalaktamáz A, B, alebo D (15). Do triedy A patria KPC-enzýmy, do triedy B metalo-betalaktamázy (kódované imp a vim génmi) a do triedy D najnovšie objavené oxacilinázy (9, 15). Triedy A a D predstavujú tzv. serínové betalaktamázy (KPC enzýmy a oxacilinázy). Pri nich faktorom hydrolytickej aktivity proti molekule penicilínu je zvyšok molekuly aminokyseliny serínu. Do triedy B betalaktamáz patria karbapenemázy – metalo-laktamázy (MBL), pri ktorých kofaktorom aktivity je zinok. Okrem pravých karba­penemáz (MBL, KPC atď.) existujú aj modifikované enzýmy „oxacilinázy“, ktoré štiepia aj karbapenémy (17), alebo oxacilinázy patriace do skupiny D beta­laktamáz (9).

Hoci prenosné gény pre metalo-laktamáízy (MBL), inaktivujúce imipeném a meropeném (gény imp a vim), boli identifikované už začiatkom 90. rokov 20. storočia, a to najmä pri imipeném rezistentných P. aeruginosa (15, 18), nevyskytujú sa často v USA a nepredstavujú tam väčšiu hrozbu pre účinnosť meropenému a ďalších karbapenémov. Zato „príchod“ ďalších génov pre enzýmy inaktivujúce meropeném predstavuje stále väčšie nebezpečenstvo. Práve KPC enzýmy, pôvodne izolované z klebsiel, ktoré sa rýchlo a vo veľkej miere stávajú rezistentné na meropeném a ďalšie betalaktámy, sú v súčasnosti najčastejšie sa vyskytujúce karba­penemázy, a to nielen v USA, ale i v mnohých ďalších krajinách (15). Karbapenemázy hydrolyzujú nielen imi­peném alebo meropeném, ale aj ďalšie betalaktámové antibiotiká – penicilíny a cefalosporíny, s výnimkou aztreonámu, ktorý býva na kmene produkujúce karba­penicilinázy účinný.

Po izolácii prvých kmeňov K. pneumoniae s karba­penemázou KPC-1 od pacienta v USA (v Severnej Karolíne) v r. 1996 (22) sa za ďalších 5 rokov rozšírili kmene s KPC najmä vo východnej časti USA (New York, New Jersey). Nastala rýchla klonová expanzia kmeňov s KPC-1, pritom až 70 % kmeňov patrí k jed­nému klonovému typu ST (Sequence Type) 258. Za krátky čas, približne od r. 2003 sa kmene tohto typu rozšírili do celého sveta (13). Tomu výdatne prispieva medzinárodné cestovanie (15). Kmene produkujúce KPC-3 od pacientov z Francúzska a Izraela sú geneticky identické s kmeňmi z USA (15).

Varianty KPC sú klasifikované na základe mutácie jedinej aminokyseliny do tried KPC-1 až KPC-10. Nastala, ako sme uviedli, rozsiahla celosvetová expanzia najmä typov KPC-2 a KPC-3. Okrem toho vzniká široká diseminácia génov kódujúcich KPC do ďalších druhov mikróbov, najmä E. coli, Citrobacter alebo Serratia spp. Nachádzajú sa aj v kmeňoch Pseudomonas aeruginosa a Acinetobacter, ktoré sú zvlášť problémové (15).

Gény KPC bývajú lokalizované na prenosných gene­tických elementoch baktérií, najčastejšie na transpozóne Tn 4401, ktorý je súčasťou mnohých DNA plazmidov, a sprostredkováva ich transfer medzi baktériami (20). Čo je však mimoriadne negatívne významné, je pripájanie sa ďalších plazmidov, transpozónov a integrónov kódujúcich rezistenciu na ďalšie druhy antibiotík práve prostredníctvom uvedeného transpozónu Tn 4401. Na transpozóne Tn 4401, obsahujúcom gény pre KPC, sa nachádzajú často gény pre iné laktamázy (TEM, SHV, ESBL), často pre rezistenciu na viac druhov ďalších antibiotík, nielen na betalaktámy, napríklad gény pre plazmidovú, prenosnú rezistenciu na fluorochinolóny, aminoglykozidy a ďalšie antibiotiká. To vedie k vzniku a šíreniu fenotypu prenosnej multirezistencie na počet­né antibiotiká pri mikróboch (13, 15). Tieto komplexy sa pri rôznych klinických situáciách – najmä u dlhodobo liečených pacientov v zdravotníckych zariadeniach - ľahko pretransferujú medzi rôzne druhy mikróbov. Bol opísaný následný transfer KPC-3 medzi tromi druhmi baktérií u dlhodobo hospitalizovaných pacientov, a to napr. z Klebsiella pneumoniae na E. coli a neskôr aj na Serratia spp. (20).

Rezistencia na betalaktámové antibiotiká pri entero­baktériách je často spôsobovaná súčasným pôsobením rôznych mechanizmov – stratou tzv. porínov, transportu antibiotík do buniek, činnosťou tzv. efluxnej pumpy alebo činnosťou rôznych druhov betalaktamáz. Karba­penémorezistentné Pseudomonas aeruginosa spolu produkovali MBLVIM metalolaktamázy a   enzýmy ESBL a boli panrezistentné – totálne rezistentné (3).

Pri kmeňoch baktérií, ktoré produkujú KPC enzýmy, sa zvyšuje ich negatívny klinický význam, pretože terapeutické opcie, teda liečebné možnosti infekcií nimi vyvolaných, sa výrazne znižujú a mortalita pacientov závažne narastá (15). Mnohé kmene baktérií ostávajú citlivé už len na kolistín – polymyxín, či tigecyklín, s vážnymi vedľajšími účinkami. Mikróby produkujúce KPC komplikujú profylaxiu pri závažných medicínskych výkonoch, ako sú transplantácie, prijímanie mechanickej ventilácie, dlhší pobyt v zdravotníckom zariadení a pod. Pacienti majúci infekciu mikróbmi produkujúcimi KPC vykazujú 48% mortalitu v porovnaní s 26% mortalitou pacientov infikovaných na karbapeném citlivými kmeň­mi (15).

Hlavným prostriedkom boja proti infekciám spôsobo­vaným mikróbmi produkujúcimi KPC ostáva teda prísne a všestranné dodržiavanie hygienickopreventívnych me­tód, zamedzovanie kontaktov pacientov, aktívny dohľad, racionálna antibiotická politika vrátane detailného monitorovania vývoja rezistencie. Kým sa nevyvinú nové terapeutické prostriedky, platí pravidlo, že „trochu prevencie má väčšiu hodnotu ako mnoho liekov na liečenie“ (15).

Oxacilinázy v Acinetobacter spp. kódujúce rezistenciu na imipeném

Výskyt génov a produkcia enzýmov typu oxacilinázy sa paradoxne zistila v klinicky veľmi významných problémových baktériách Acinetobacter spp. Tieto enzýmy patria medzi betalaktamázy molekulovej triedy D (9, 15). Sú kódované hlavne génmi blaOXA-23, v niektorých zemiach (USA, Španielsko a i.) aj génmi blaOXA-40 alebo blaOXA-58. Našli ich v arabských zemiach, v Číne, na Taiwane a v iných zemiach (9). blaOXA gén je v baktériovom plazmide ohraničený inserčnými sekvenciami ISAba-1 alebo ISA ba-3, ako sa zistilo v transpozóne Tn 2006 (9, 16).

Nové mechanizmy prenosnej rezistencie na fluorochinolóny

Prenosná rezistencia na fluorochinolóny sa prvý raz zistila v polovici 90. rokov dvadsiateho storočia (10, 12). Zistilo sa, že gény kódujúce rezistenciu na fluorochinolóny, označované ako qnr, kódujú produkciu tzv. pentapeptidov, označovaných ako „repeat proteins Qnr“ (2, 19). Tieto chránia enzýmy baktérií, ktoré sú cieľom inhibičného účinku fluorochinolónov (DNA-gy­ráza a DNA-topoizomeráza) pred nadviazaním a pred inhibíciou účinkami fluorochinolónov. Transferabilnosť génov qnr sa niekedy dokazuje konjugačným prenosom na citlivé kmene až po ich mobilizácii v početných cykloch delenia buniek (2).

V r. 2006 bol objavený ďalší prenosný gén rezistencie na fluorochinolóny (17), ktorý má zrejme veľmi zvláštny a individuálny pôvod. Tento gén, označovaný ako aac(6´)-1b (6), je molekulový variant acetyltransferázy aminoglykozidových antibiotík – gen­tamicínu či amikacínu. Gén a jeho varianty kódujú enzýmy, ktoré modifikujú fluorochinolóny tým, že acetylujú ich molekulu. Teda podobne ako v prípade oxacilináz, variantných enzýmov produkovaných na karbapenémrezistentnými kmeňmi Acinetobacter, nový a originálny mechanizmus rezistencie na karbapenémy vzniká modifikáciou molekuly rezistencia na iné druhy antibiotík, takže tieto inaktivujú aj karbapenémové antibiotiká.

Gény pre prenosnú rezistenciu na fluorochinolóny, qnr, sa v rezistentných bunkách často spájajú s inými génmi prenosnej rezistencie na penicilíny a cefalospo­ríny, napríklad s génmi blaTEM a/alebo s génmi blaSHV (SHV – sulfanyl variable K. pneumoniae) a ESBL, kódujúcimi rezistenciu na ampicilín, karbenicilín, cefalosporíny, ako aj s génmi CTX-M, kodujúcimi rezistenciu na cefotaxim, spojenými na jednom prenosnom R plazmide (21). Napríklad v Holandsku kmene Salmonella spp. súčasne kódujú produkciu laktamáz typu TEM, SHV, ESBL (CTX-M) a Qnr.

Proteíny, kódované prenosnými plazmidovými génmi qnr, blokujú nadviazanie sa fluorochinolónov na baktériové DNA-topoizomerázy. A nový mechanizmus prenosnej rezistencie, získaná schopnosť produkcie enzýmov typu acetytransferázy vedie k acetylácii a inaktivácii fluorochinolónov (12) (cr variant génu aac(6´)-Ib).

Záver

Nové mechanizmy prenosnej rezistencie, objavené v nedávnej minulosti a v súčasnosti, sú vážnou výzvou na opatrenia na zábranu „global expansion“ celosveto­vo rýchlo postupujúcej straty účinnosti mnohých dôležitých antibiotík. Až dva mechanizmy prenosnej rezistencie na často užívané chemoterapeutiká fluoro­chinolóny sa čoraz častejšie dokazujú aj v našich podmienkach. Prenosy génov rezistencie qnr a najnovší vznik ďalšieho, celkom neočakávaného mechanizmu prenosnej rezistencie (aac-6) stále a celosvetovo zvyšuje počty na chinolóny rezistentných kmeňov.

Gény qnr podľa najnovších zistení (C. WENISCH, Antibiotika-Monitor 26, 2010, s. 21) dokážu dokonca mobilizovať k transferu gény rezistencie na nepríbuzné antibiotiká meticilín-oxacilín (mecA) pri kmeňoch S. au­reus. Prenos rezistencie na meropeném sa uskutočňuje transferom génu metalo-laktamáza (MBL), ale najnovšie explozívne a celosvetovým prenosom génov KPC – karbapenemáz triedy A vznikajúcich v kmeňoch Kleb­siella pneumoniae. K tomu pristupujú novovznikajúce varianty oxacilináz (triedy D) kódujúce a prenášajúce rezistenciu aj na meropeném. Schopnosť niektorých už známych génov prenosnej rezistencie (napr. qnr) mobilizovať k transferu dosiaľ neprenosné gény re­zistencie na celkom odlišné antibiotiká (mecA) nazna­čuje možnosť celosvetového rozširovania panrezistencie kmeňov najmä baktérií vyvolávajúcich nozokomiálne infekcie. Je preto potrebné racionalizovať chemoterapiu antibiotikami, monitorovať dynamiku zmien účinnosti antibiotík, zisťovať ich prenosnosť a striktne dodržiavať zásady preventívnej medicíny a nemocničnej hygieny.

Literatúra

1.    Anderson, E.S., Datta, N.: Resistance to penicillins and its transfer in Enterobacteriaceae. Lancet, 191, 1965, s. 407-409.
2.    Babálová, M., Bartoníková, N., Blahová, J., Králiková, K., Krčméry, V., Menkyna, R., Rovný, I.: Mobilizácia k transferu rezistencie na fluorochinolóny. Lek Obz, 57, 2009, s. 292-294.
3.    Glupczynski, Y., Bogaerts, P., Replano, A.: Detection and characterization of class A ESBL producing P. aeruginosa isolates. J Antimicrob Chemother, 65, 2010, s. 866-871.
4.    GOREN, M.G., CARMELI, Y., SCHWABER, M.J., CHMELNITSKY, I., SCHECHNER, V., NAVON, S.: Transfer of carbapenem-resistant plasmid from K. pneumoniae ST258 to E. coli in patient. Emerg Inf Dis, 16, 2010, s. 1014-1017.
5.    Jacoby, G.A., Munoz-Price, L.S.: Mechanisms of disease. N Engl J Med, 352, 2005, s. 380-390.
6.    Jang, I., Zhou, Z., Qian, I.: Plasmid-mediated quinolone resistance qnr and aac(6)-Ib in ESBL producing E. coli and K. pneumoniae. J Antimicrob Chemother, 61, 2008, s. 1003-1006.
7.    Knothe, H., Shah, P., KrČmÉry, V., Mitsuhashi, S.: Transferable resistance to cefotaxime, cefamandole and cefuroxime in nosocomial Klebsiella pneumoniae and Serratia marcescens. Infection, 11, 1983, s. 315-318.
8.    Kouda, S., Ohara, M., Onodera, M.: Increased prevalence and clonal dissemination of P. aeruginosa with the blaIMP gene casette. J Antimicrob Chemother, 64, 2009, s. 46-51.
9.    Magnier, P.D., Bindayna, K.M., Poirel, L., Nordmann, P.: Diversity of plasmid mediated carbapenem-hydrolysing oxa­cillinases among carbapenem resistant Acinetobacter. J Antimicrob Chemother, 63, 2009, s. 1071-1077.
10.    Martinez, L., Pascual, A., Jacoby, G.A.: Quinolone resistance from transferable plasmid. Lancet, 351, 1998, s. 797-799.
11.    Minarini, L., Poirel, L., Trevisani, N.: Predominance of CTX-M-type ESBL genes. Diagn Inf Dis, 65, 2009, s. 202-206.
12.    Nazik, H., Ilktac, M., Ougen, B.: Prevalence of qnrA, qnrB, qnrS and aac (6´)-Ib-cr among ESBL-positive and ciprofloxacin resistant isolates. J Chemother, 21, 2009, s. 219-221.
13.    Nordman, P., Cuzon, G., Naas, T.: The real threat of K. pneumoniae carbapenemases producing bacteria. Lancet Inf Dis, 9, 2009, s. 228-236.
14.    Pitout, J.D., Wei, Y., Church, D.: Surveillance of plasmid-mediated quinolone resistance: The emergence of aac(6)-Ib.cr. J Antimicrob Chemother, 61, 2008, s. 999-1002.
15.    Price, S.M., Quinn, J.P.: The spread of Klebsiella pneumoniae carbapenemases. Clin Inf Dis 49, 2009, s. 1739-1741.
16.    Poirel, L., Nordman, P.: Carbapenem resistance in Acineto­bacter. Clin Microbiol Inf, 12, 2006, s. 826-836.
17.    Robicsek, A., Straklawitz, J., Jacoby, G.: Fluoroquinolone-modifying enzyme – a new adaptation of aminoglycoside-acetyltransferase. Nat Med, 12, 2006, s. 83-88.
18.    Queenan, A.M., Bush, K.: Carbapenemases. Clin Microbiol Rev, 20, 2007, s. 400-458.
19.    Rodrigues-Martinez, J.M., Briales, A., Velasco, C.: Mutational analysis Q quinolone resistance in the plasmid encoded pentapeptide repeat proteins QnrA, QnrB and Qnr S. J Antimicrob Chemother, 63, 2009, s. 1128-1134.
20.    Sidjabad, H.: Inter species transfer of KPC genes in single patients. Clin Inf Dis, 49, 2009, s. 1736-1738.
21.    Veldman, K., Dieblix, C., Zanabergen, A.: Characterization of mutidrug resistant qnr-positive and ESBL producing Salmonella isolates. J Antimicrob Chemother, 65, 2010, s. 872-875.
22.    Yigit, H., Queenan, A.M., Anderson, G.I.: Novel carbapenem-hydrolysing betalactamase KPC-1 from K. pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother, 45, 2001, s. 1151-1161.

  • Kvalita života dialyzovaných pacientov
  • Mário LEŽOVIČ
  • Lek Obz, 60, 2011, č. 2, s. 70 – 75

Súhrn
Východisko: Kvalita života sa stala jedným z najčastejšie používaných pojmov súčasnej medicíny. Vyjadruje názor, že zdravotná starostlivosť má zmysel do tej miery, do akej pozitívne ovplyvňuje život pacientov. V súčasnej dobe, pre ktorú je charakteristické predlžovanie dĺžky života a prevaha chronických, dlhotrvajúcich chorôb nad chorobami infekčný­mi, sa za hlavný cieľ medicíny nepovažuje zdravie či predĺ­ženie života samo osebe, ale zachovanie alebo zlepšenie kvality života.
Cieľ: Cieľom práce je posúdiť kvalitu života dialyzovaných pacientov, kde sme chceli zistiť, ako títo ľudia hodnotia kľúčové oblasti svojho života, teda ako sú pre nich tieto oblasti dôležité a ako sú s nimi spokojní.
Materiál a metodika: Súbor tvorilo 100 pacientov dialyzač­ných centier v Bratislave. Všetky údaje boli zbierané a prezentujú sa anonymne. Administrácia dotazníka
WHOQOL-BREF sa robila formou štandardizovaného osobného rozhovoru (face-to-face). Zber údajov prebehol v mesiacoch júl – august 2009. Na testovanie korelácie do­mén WHOQOL-BREF a otázok Q1 a Q2 sa použil Pearsonov korelačný koeficient a na testovanie korelácie domén WHOQOL-BREF k sociodemografickým premenným Spearmanov korelačný koeficient. Štatistické testovanie významnosti bolo na hladine p < 0,01 a p < 0,05.
Výsledky: Podľa hodnotenia kvality života pacientov dialyzačných centier 45 % pacientov najviac hodnotí svoju kvalitu života ako ani zlú, ani dobrú a rovnako je tomu aj pri jednotlivých pohlaviach (muži 40 % a ženy 50 %). So svojím zdravím bolo spokojných 35 % mužov a 29 % žien. Priemerné hodnoty skóre pre fyzické zdravie bolo 12,3, pre prežívanie 13,71, sociálne vzťahy 14,41, životné prostredie 13,08. Korelácie všetkých domén WHOQOL-BREF a otázok o kvalite života a spokojnosti so zdravím boli signifikantné na
hladine významnosti p < 0,01. Najsilnejšie korelácie domén WHOQOL-BREF k sociodemografickým premenným bolo hodnotenie zdravotného stavu k doménam, kde korelácie boli štatisticky významné (p < 0,01). Najsilnejším korelátorom kvality života je subjektívne hodnotenie vlastného zdravia na päťbodovej škále. Korelačné koeficienty ukazujú úzky vzťah medzi prežívaním a celkovým hodnotením kvality života. Ďalším silným korelátom je doména fyzického zdravia.
Záver: Je logické a zrejmé, že chronická obličková choroba nespôsobuje len fyzické problémy, ale zanecháva následky na psychike, čo nás núti venovať pozornosť psychickému stavu pacienta. Je potrebné vziať do úvahy fakt, že chronicky chorí pacienti, dialyzačná liečba a kvalita života dialyzovaných pacientov spolu úzko súvisia. Súčasný stav dialýzy na
Slovensku je možné charakterizovať tým, že dialyzačná liečba na Slovensku je na dobrej úrovni, je porovnateľná s vyspelými krajinami Európskej únie a sveta.
Kľúčové slová: kvalita života – WHOQOL-Bref – dialyzovaní pacienti – chronická obličková choroba (CHOCH) – renálna insuficiencia.
Lek Obz, 60, 2011, č. 2, s. 70 – 75


  • Life quality in dialyzed patients
  • Mário LEŽOVIČ
  • Lek Obz, 60, 2011, č. 2, s. 70 – 75

SUMMARY
Background: Quality of life has become one of the most frequently used terms of the current medicine. It expresses the view that health care makes sense to the extent that positively affects patients’ lives. At the present time is characterized by prolongation of life expectancy and the prevalence of chronic, long-term diseases of infectious diseases is a major goal of medicine is not health or extend life itself, but maintain or improve quality of life.
Aim: The objective of research is to assess the quality of life for dialysis patients where we wanted to see how these people evaluate key areas of your life, how are these areas important to them and how they are satisfied with them.
Material and methods: The group consisted of 100 patients, dialysis centres in Bratislava. All data were collected and presented anonymously. Administration WHOQOL-BREF questionnaire was conducted through a standardized personal interview (face-to-face). Data collection was conducted during July-August 2009. For testing correlations of WHOQOL-BREF domains and questions Q1 and Q2 was used Pearson’s correlation coefficient and correlation testing WHOQOL-BREF domains of socio-demographic variables used Spear­man correlation coefficient. Statistical significance testing for the significance level was p  < 0.01 and p < 0.05.
Results: According to the quality of life for patients, dialysis centres, the overall (45%), most patients evaluated their quality of life as neither good nor bad, as well as gender-evaluate the quality of life as neither good nor bad, 40% of men and women 50%. According to the satisfaction of health 35% of men and 29% of women were satisfied with their health. Mean values for physical health scores (12.3), survival (13.71), social relations (14.41), environment (13.08). Correlations of all WHOQOL-BREF domains and questions about the quality of life and satisfaction with health were significant for the level of significance (p < 0.01). The strongest correlations of WHOQOL-BREF domains of socio-demographic variables was to assess the health status of the domains where the
correlations were statistically significant (p < 0.01). The stron­gest correlations quality of life is a subjective assessment of the health of five-point scale. Correlation coefficients show the strong correlation between survival and overall assessment of quality of life. Another strong correlation is the domain of physical health.
Conclusions: It is logical and obvious that chronic kidney
disease does not just physical problems, but leaves the effects on the psyche of what makes us pay attention to the psychological condition of the patient. It is necessary to take into account the fact that chronically ill patients, dialysis and quality of life of dialysis patients are closely linked. The current state of dialysis in Slovakia can be characterized by dialysis in Slovakia is good, comparable to developed countries of the European Union and the world.
Key words: quality of life, dialysis patient, WHOQOL-Bref, chronic kidney diseas (CKD), renal insufficiency
Lek Obz, 60, 2011, 2, p. 70 – 75


Úvod

Kvalita života sa stala jedným z najčastejšie použí­vaných pojmov súčasnej medicíny. Vyjadruje názor, že zdravotná starostlivosť má zmysel do tej miery, do akej pozitívne ovplyvňuje život pacientov. V súčasnej dobe, pre ktorú je charakteristické predlžovanie dĺžky života a prevaha chronických, dlhotrvajúcich chorôb nad infekčnými chorobami, sa za hlavný cieľ medicíny nepovažuje zdravie či predĺženie života samo osebe, ale zachovanie alebo zlepšenie kvality života (5, 12, 17).
Celostný (holistický) prístup v medicíne a ošetrova­teľstve je vyjadrený aj novou dimenziou – úrovňou kvality života. Tendencia hodnotiť kvalitu života je výsledkom záujmu o poskytovanie vysoko kvalitnej a odbornej zdravotnej a ošetrovateľskej starostlivosti
a i snahou o lepšie sledovanie a vyhodnocovanie vý­sledkov lekárskej starostlivosti, diagnostických a liečeb­ných postupov. V priebehu posledných rokov sa kladie dôraz na hodnotenie faktorov, ktoré ovplyvňujú pacientovo vnímanie života (8, 11, 13, 19).
Kvalita života vo vzťahu k zdravotnému stavu pa­cienta charakterizuje, čo pacient s renálnou insuficien­ciou prežíva ako následok choroby a poskytovania zdravotnej a ošetrovateľskej starostlivosti. Ide o hodno­tenie stupňa zvládnutia rolí a kvality prežívania života v porovnaní s tým, čo považuje pacient sám za ideálne. Účelom merania kvality života nie je zistiť prítomnosť a závažnosť symptómov choroby, ale ukázať, ako pa­cient manifestáciu choroby alebo jej liečbu prežíva (1, 2, 13, 14).
Cieľom práce je posúdiť kvalitu života dialyzova­ných pacientov, kde sme chceli zistiť, ako títo ľudia hodnotia kľúčové oblasti svojho života, to znamená, ako sú pre nich tieto oblasti dôležité a ako sú s nimi spokojní.

Materiál a metodika
Použili sme krátku verziu dotazníka Svetovej zdravotníckej organizácie WHOQOL-BREF s 26 položkami (20). WHOQOL-BREF sa teda skladá z 24 otázok združených do štyroch oblastí (fyzická, psychologická, sociálna oblasť a životné prostredie)
a z dvoch otázok celkového hodnotenia (3, 15, 18).
Dotazník WHOQOL-BREF je určený k samostatnému vypĺňaniu respondentmi, ale v prípade potreby sa môže vyplniť formou rozhovoru. Samostatné vyplnenie údajov trvá približne 5 minút, administrácia formou rozhovoru 15 – 20 minút. Výsledky dotazníka sa vyjadrujú ako domény, ktoré predstavujú priemerne hrubé skóre spočítané z príslušných položiek a z hodnoty odpovedí dvoch samostatných položiek, ktoré hodnotia celkovú kvalitu života a celkový zdravotný stav.
Súbor tvorilo 100 pacientov dialyzačných centier v Bratislave. Všetky údaje sa zbierali a prezentovali anonymne. Administrácia dotazníka WHOQOL-BREF prebiehala formou štandardizovaného osobného roz­hovoru (face-to-face). Údaje sa zozbierali v mesiacoch júl – august 2009. Na ich triedenie a spracovávanie sme použili tabuľkový editor Microsoft Excel. Na testovanie korelácie domén WHOQOL-BREF a otázok Q1 a Q2 sa použil Pearsonov korelačný koeficient a na testovanie korelácie domén WHOQOL-BREF k socio-demografickým premenným Spearmanov korelačný koeficient. Štatistické testovanie významnosti bolo na hladine významnosti p < 0,01 a p < 0,05.

Výsledky

Vyplnených dotazníkov z dialyzačných centier bolo spolu 100, z čoho mužov bolo 48 % a žien 52 %. Vekový priemer bol 52,9 rokov, u mužov 54,8 rokov a u žien 51,1 rokov (tab. 1), maximálny vek u mužov bol 87 rokov, minimálny 29 rokov a u žien 86 rokov a 26 rokov.

  • Tabuľka 1. Vekové zloženie súboru dialyzovaných pacientov. Bratislava, 2009, n = 100
  • Table 1. The age structure of the dialysis patients. Bratislava, 2009, n = 100

Čo sa týka vzdelania, najviac mužov (42 %) i žien (60 %) malo stredoškolské vzdelanie s maturitou (graf 1). Podľa rodinného stavu bolo u mužov (50 %) i žien (60 %) najväčšie zastúpenie v kategórii ženatý/vydatá (graf 2).

  • Graf 1. Zloženie dialyzovaných pacientov podľa vzdelania. Bratislava 2009, n = 100
  • Figure 1. The composition of dialysis patients by education. Bratislava 2009, n = 100

Podľa hodnotenia kvality života pacientov dialy­začných centier 45 % pacientov najviac označuje svoju kvalitu života ako ani zlú, ani dobrú a rovnako aj jednotlivé pohlavia ju rovnako hodnotia (muži 40 % a ženy 50 %) (graf 3). So svojím zdravím 35 % mužov bolo nespokojných a 35 % mužov bolo spokojných, 35 % žien rovnako hodnotilo svoje zdravie (35 % a 29 %) (graf 4).

  • Graf 2. Zloženie dialyzovaných pacientov podľa rodinného stavu. Bratislava, 2009, n = 100
  • Figure 2. The structure of dialysis patients by marital status. Bratislava, 2009, n = 100
  • Graf 3. Kvalita života dialyzovaných pacientov. Bratislava, 2009, n = 100
  • Figure 3. Quality of life of dialysis patients. Bratislava, 2009, n = 100

Vzťah domén WHOQOL-BREF k sociodemogra­fickým charakteristikám sme overovali porovnaním priemerov a korelačnou analýzou na výberovom súbore obyvateľov zariadení pre seniorov v Bratislave. Porov­nanie doménových skóre pre mužov a ženy nepreuká­zalo významný rozdiel medzi pohlavím. Najsilnejšou koreláciou kvality života je subjektívne hodnotenie vlastného zdravia na päťbodovej škále. Táto položka je popri inom súčasťou používaného dotazníka SF-36 a považuje sa na základe medzinárodných štúdií za veľmi dobrý indikátor zdravotného stavu.
Korelácia samostatných položiek a doménových skór nám pomáha pochopiť, čo vlastne zisťujeme, keď sa pýtame na celkovú kvalitu života, respektíve čím je odpoveď na túto otázku ovplyvnená. Korelačné koefi­cienty uvedené v tabuľke 3 a 4 znázorňujú úzky vzťah medzi prežívaním (táto doména sa v origináli nazýva „psychologické zdravie“) a celkovým hodnotením kva­lity života. Ďalším silným korelátom je doména fyzické­ho zdravia. Je teda potvrdený úzky vzťah kvality života k zdraviu a oprávnenosť používať tento údaj ako indikátor celkového zdravia. Ukazuje sa taktiež dôleži­tosť pozitívneho rozmeru duševného zdravia, ako je prežívanie pozitívnych pocitov, zmysluplnosť života, pozitívny vzťah k sebe a pocit dobrej duševnej kondície.

  • Graf 4. Spokojnosť so zdravím u dialyzovaných pacientov. Bratislava, 2009, n = 100
  • Figure 4. Satisfaction with health in dialysis patients. Bratislava, 2009, n = 100

Tabuľka 2 obsahuje priemerné hrubé skóre domén. Interval normy je spočítaný ako priemer ± štandardná odchýlka, to znamená pre Doménu 1 ide o interval 12,05, 12,55, pre Doménu 2 o interval 13,44, 13,98, pre Doménu 3 o interval 14,08, 14,74 a pre Doménu 4 o interval 12,83, 13,33.

  • Tabuľka 2. Výsledný súhrn deskriptívnej analýzy domén pre WHOQOL-Bref pre súbor dialyzovaných pacientov. Bratislava, 2009, n = 100
  • Table 2. The summary of the descriptive analysis domain for the WHOQOL-Bref for dialysis patients. Bratislava, 2009, n = 100
  • Tabuľka 3. Korelácie domén WHOQOL-BREF a otázok Q1 a Q2 dialyzovaných pacientov. Bratislava, 2009, n = 100
  • Table 3. Correlations WHOQOL-BREF domains and questions Q1 and Q2 dialysis patients. Bratislava, 2009, n = 100
  • Tabuľka 4. Korelácia domén WHOQOL-BREF k socio-demografickým premenným u dialyzovaných pacientov. Bratislava, 2009, n = 100
  • Table 4. Correlation of WHOQOL-BREF domains of socio-demographic variables, dialysis patients. Bratislava, 2009, n = 100

Diskusia

Súčasný stav dialýzy na Slovensku je možné charakterizovať tým, že dialyzačná liečba na Slovensku je na dobrej úrovni, je porovnateľná s vyspelými krajinami Európskej únie a sveta. Ak aj v niektorých parametroch nedosahuje úroveň najvyspelejších krajín, je v jej hornej polovici a smerovanie a vývoj sú správne. Aktuálny stav dialyzačnej liečby v SR možno opísať štandardizovaným ukazovateľom na hodnotenie a záro­veň na porovnávanie s okolím.
Štandardizovaným ukazovateľom je počet dialyzo­vaných pacientov na 1 milión obyvateľov krajiny (dialyzovaní pacienti/milión obyvateľov). Pred 20 rokmi, odkedy sa vedie štandardizovaný zber štatistických dát, sa v Slovenskej republike (SR) dialyzovalo 68 – 80 pacientov/milión obyvateľov, to znamená 300 – 400 chorých. Susedné Rakúsko v tom období dialyzovalo asi 300 pacientov/milión obyvateľov. Geografické a cho­robnostné parametre našich krajín boli porovnateľné. Prudký vývoj a humanizácia medicíny viedli k tomu, že v súčasnosti sa v SR dialyzuje cca 600 pacientov/milión obyvateľov; z 300 v r. 1988 sme sa dostali na úroveň cca 3000 dialyzovaných pacientov (4).
Je možné konštatovať, že SR má dostatočné kapa­city na dialyzačnú liečbu pre pacientov, ale zároveň je nutné si ujasniť, či aj kvalita života dialyzovaných pacientov je dostatočná. Je potrebné vziať do úvahy fakt, že chronicky chorí pacienti, dialyzačná liečba a kvalita života dialyzovaných pacientov spolu úzko súvisia. Na základe týchto skutočností sme zrealizovali prieskum týkajúci sa kvality života dialyzovaných pacientov. Výsledky prieskumu sme porovnávali s dvomi štúdiami, ktoré prebehli v Španielsku a na troch kontinentoch (Japonsko, Európa a USA).
Odhad merania kvality života vo vzťahu k zdraviu (HRQoL) môže poskytnúť informácie, čo sa týka typu a stupňa záťaže, ktoré postihujú pacientov s chronic­kými chorobami, kam patria aj koncové štádiá chronic­kej obličkovej choroby (ESRD). Niekoľko štúdií ukázalo dôležité medzinárodné rozdiely medzi chronicky chorými pacientmi liečenými hemodialýzou, ale žiadne štúdie neporovnávali kvalitu života vo vzťahu k zdraviu u týchto pacientov. Cieľom našej štúdie bolo dokumentovať rozdiely, čo sa týka kvality života u dia­lyzovaných pacientov, a identifikovať možné vysvetlenie týchto rozdielov. Vo všetkých generických HRQoL podškálach u pacientov na všetkých troch kontinentoch mali oveľa nižšie skóre ako hodnoty v bežnej populácii. Pacienti v USA mali najvyššie skóre na podškále pre duševné zdravie a pri zhrnutí pre duševné zložky. U japonských pacientov sa zistilo lepšie fyzické fungovanie ako u pacientov v USA alebo v Európe. Na všetkých troch kontinentoch ESRD a hemodialýza závažne ovplyvňujú kvalitu života vo vzťahu k zdraviu. V USA je vplyv na duševné zdravie menší ako v iných krajinách. Japonskí dialyzovaní pacienti vnímali, že choroba obličiek kladie na nich väčšiu záťaž, ale ich telesné fungovanie je podstatne vyššie (6).
Cieľom španielskej multicentrickej štúdie bolo zhodnotiť kvalitu života u pacientov na chronickej dialýze a preskúmať vplyv rôznych faktorov súvisiacich s liečbou a kvalitou života. Štúdia sa robila na národnej úrovni a vyhodnotilo sa 1013 náhodne vybraných stabilných pacientov na dialýze. Kvalita života sa hodnotila v rozsahu Karnovskyho škály (KS) a Sickness Impact profilu (SIP). Oba dotazníky samostatne plnili pacienti. Čiastkové kategórie SIP, ktoré boli viac postihnuté, boli práca, rekreácie a zábava, starostlivosť o domácnosť a spánok a odpočinok. Žiadne významné rozdiely sa nezistili, čo sa týka samotnej dialýzy. Avšak 26 % pacientov vykazovalo závažné životné obmedze­nie a 25 % pacientov poukázalo na významný vplyv choroby na kvalitu ich života. Pokročilý vek a komorbi­dita ovplyvňovali kvalitu života nepriamo (16).
Tieto štúdie poukázali na kvalitu života v rôznych krajinách. Z výsledkov, ktoré sme získali zrealizovaním nášho prieskumu, je zrejmé, že kvalita života pacientov nedosahuje najvyššiu úroveň, ale ani jedna negatívna odpoveď nedosiahla viac ako 50% zastúpenie, čo znamená, že väčšina pacientov nehodnotí kvalitu svojho života ani pozitívne ani negatívne, alebo poukazuje na dobrú kvalitu svojho života. Menej spokojní sú pacienti so svojím zdravím, čo logicky vyplýva z ich chronickej choroby, ale aj napriek tomu sa pacientom život páči a považujú ho za zmysluplný. V porovnaní s pacientmi v USA, ktorí pociťujú pomerne dobrú fyzickú kondíciu, aj väčšina našich pacientov pociťuje dostatok energie pre svoj každodenný život. Pacientov zo španielskej štúdie najviac ovplyvňovala starostlivosť o domácnosť, spánok či zábava, zatiaľ čo naši pacienti sú spokojní so svojím spánkom a pomerne spokojní aj s voľnočaso­vými aktivitami. Významné nedostatky v poskytovaní informácií a zdravotníckych služieb sa nezistili. Menej spokojní boli pacienti s dopravou na dialýzu a pracov­nou kapacitou.
Aj napriek tomu, že pacienti opisovali pomerne dobrú kvalitu svojho života, 50 % má niekedy negatívne pocity – zmeny psychického stavu (podobne ako pacienti v USA). Je logické a zrejmé, že chronická obličková choroba nespôsobuje len fyzické problémy, ale zanecháva následky na psychike, čo nás núti veno­vať pozornosť psychickému stavu pacienta.
Výsledky tohto prieskumu sa nedajú považovať za reprezentatívne pre celé Slovensko a dostatočné na zlepšenie kvality života dialyzovaných pacientov, preto­že prieskum bol realizovaný na malom súbore pacien­tov v jednej spádovej oblasti, ale pomôžu nám pocho­piť, ako vnímajú kvalitu svojho života chronicky chorí pacienti odkázaní na dialýzu a čo výrazne ovplyvňuje kvalitu ich života.

Záver

V literatúre existuje celý rad definícií kvality života. Jednoznačne možno povedať, že kvalitu života ako dynamicky sa meniaci stav ovplyvňuje komplex klinických, osobnostných a sociálnych činiteľov. Ak uznáme hodnotu zdravia pre kvalitu života, predstavuje choroba viac než len stresový moment, ktorý poško­dzuje kvalitu života človeka. Je potrebné a žiaduce monitorovať a ovplyvňovať všetky aspekty ovplyvňujúce kvalitu života, aby sme vedeli pomôcť a zvýšiť kvalitu života na maximálnu úroveň chronicky dialyzovaných pacientov.
Všetky získané informácie, ktoré nám poskytol prieskum, pomôžu lepšie pochopiť zdravým ľuďom pojem kvality života, ktorú nehodnotíme, pokiaľ nepociťujeme nepohodu alebo chorobu. Z prieskumu vyplynulo, že je potrebné venovať pozornosť psychic­kému stavu dialyzovaných pacientov a samozrejme,
aj všetkým ostatným aspektom, pokúsiť sa naplniť pracov­né očakávania dialyzovaných a sledovať, ako všetky aspekty ovplyvňujú kvalitu života takto chorých ľudí.

Odporúčania pre prax

Chronické zlyhanie obličiek a hemodialyzačná liečba predstavujú závažný verejno-zdravotný a sociálny problém, preto je potrebné pre zlepšenie kvality života respondentov, aby:
–    sa venovala dostatočná pozornosť psychickému stavu dialyzovaných pacientov;
–    sa naplnila pracovná kapacita dialyzovaných pa­cientov, zabezpečilo sa pre nich lepšie uplatnenie a viac príležitostí;
–    sa zlepšila doprava k spádovým dialyzačným strediskám;
–    robil sa pravidelný monitoring kvality života dialyzovaných pacientov.

Literatúra

1.    BULLOVÁ, A., MOKÁŇ, M.: Život dialyzovaného pacienta. Sestra, 2, 1999, č. 4, s. 15.
2.    Corrigan, P. W., Buican, B.: The construct validity of subjective quality of life for the severely mentally ill. J Nervous Mental Dis, 183, 1995, č. 5, s. 281-285.
3.    de Castro, M.D.G.T., Oliveira, M.D.S., Miguel, A.C., Araujo, R.B.: WHOQOL-BREF psychometric properties in a sample of smokers. Revista Brasil Psiquiatria, 29, 2007, č. 3, s. 254-257.
4.    DEMEŠ, M.: Stav dialýzy na Slovensku, vývoj v porovnaní so svetom. Majáčik, 2008, 12, s. 8-9. Dostupné na: http://www.sdat.sk/source/download/MAJACIK/MAJACIK_12_2008.pdf
5.    DRAGOMERICKÁ, E., BARTOŇOVÁ, J.: WHOQOL-BREF, WHOQOL-100. Příručka pro uživatele české verze dotazníků kvality života Světové zdravotnické organizace. Praha: Psychiatrické centrum Praha, 2006, 92 s.
6.    Fukuhara, S., Lopes, A.A., Bragg-Gresham, J.L., Kurokawa, K., Mapes, D.L., Akizawa, T., Bommer, J., Canaud, B.J., Port, F.K., Held, P.J.: Health-related quality of life among dialysis patients on three continents: The dialysis outcomes and practice patterns study. Kidney Int, 64, 2003, č. 5, s. 1903-1910.
7.    KATCHING, H.: Quality of life in mental disorders. Chichester, Engl: John Wiley & Sons ltd, 1997, 402 s.
8.    Kitayama, S., Cohen, D.: Handbook of cultural psychology. New York: Guilford Press, 2007, 894 s.
9.    KŘIVOHLAVÝ, J. Sledovaní kvality psychického života pacienta. Čas Lék Čes, 125, 1986, č. 24. s. 733-736.
10.    KŘIVOHLAVÝ, J.: Psychologie nemoci. Praha: Grada Publishing, 2002, 200 s.
11.    LEPLÉGE, A., HUNTS, S.: Problematika kvality života v medicíně. J Am Med Ass, 5, 1997, č. 11, s. 742-745.
12.    LEVICKÁ, J.: Kvalita života ako sociálny jav. Kontakt, 2002, č. 4, s. 171-176.
13.    LIBIGEROVÁ, E., MULLEROVÁ H.: Posuzování kvality života v medicíne. Čes-slov Psychiat, 97, 2001, č. 4, s. 183-186.
14.    MAKOVICKÝ, P., JEŽÍKOVÁ, A., GRANDTNEROVÁ, B., MOKÁŇ, M.: Problémy dialyzovaných pacientov. Intern Med, 3, 2003, č. 9, s. 518-523.
15.    Moreno, A.B., Faerstein, E., Werneck, G.L., Lopes, C.S., Chor, D.: Psychometric properties of the world health organization abbreviated instrument for quality of life assessment in the pró-saúde study. Cadernos Saude Publ, 22, 2006, č. 12, s. 2585-2597.
16.    Moreno, F., Lopez, G.J.M., Sanz-Guajardo, D., Jofre, R., Valderrábano, F.: Quality of life in dialysis patients. A Spanish multicentre study. Nephrol Dial Transplant, 11, 1996, suppl. 2, s. 125-129.
17.    Payne, J.: Kvalita života a zdraví. Praha: Triton, 2005, 630 s.
18.    Power, M., Kuyken, W.: World health organization quality of life assessment (WHOQOL): Development and general psychometric properties. Soc Sci Med, 46, 1998, č. 12, s. 1569-1585.
19.    SLOVÁČEK, L., SLOVÁČKOVÁ, B., JEBAVÝ, L., BLAŽEK, M., KAČEROVSKÝ, J.: Kvalita života nemocných - jeden z důležitých parametrů komplexního hodnocení léčby. Voj Zdrav Listy, 83, 2004, č. 1, s. 6-9.
20.    von Steinbüchel, N., Lischetzke, T., Gurny, M., Eid, M.: Assessing quality of life in older people: Psychometric properties of the WHOQOL-BREF. Eur J Ageing, 3, 2006, č. 2, s. 116-122.

  • Nové poznatky o etiopatogenéze diabetického edému makuly
  • ŠTEFANIČKOVÁ Jana
  • Lek Obz, 60, 2011, č. 2, s. 80 – 83

Súhrn
Napriek výrazným vedeckým pokrokom v etiopatogenéze diabetickej retinopatie táto choroba je stále hlavnou príčinou slepoty a zhoršenia zrakovej ostrosti v populácii produktívne­ho veku. Hlavným patogenetickým faktorom je hyperglyké­mia, ktorá spôsobuje poškodenie kapilár sietnice rôznymi mechanizmami. Autor opisuje aj ďalšie zmeny sietnice spôsobené diabetom mellitom: zmeny pigmentového epitelu sietnice, vitreomakulárnu trakciu, alteráciu perfúzie sietnice a genetické faktory. V ostatných rokoch sa zistilo, že cievny endotelový rastový faktor hrá rozhodujúcu úlohu v patoge­néze diabetického edému makuly.
Kľúčové slová: diabetický edém makuly – hyperglykémia – pericyt – cievny endotelový rastový faktor.
Lek Obz, 60, 2011, č. 2, s. 80 – 83


  • New knowledge in the pathogenesis of diabetic macular edema
  • ŠTEFANIČKOVÁ Jana
  • Lek Obz, 60, 2011, 2, p. 80 – 83

Summary
Despite scientific improvements in etiopathogenesis of diabetic retinopathy, this disease still remains a leading cause of blindness and vision impairment among working – age population. The main pathogenic mechanism is hyperglycemia, which causes retinal capillary damage by different mechanisms. In this article there are described also other changes in the retina caused by diabetes: retinal pigment epithelium changes, vitreomacular traction, retinal perfusion alteration and genetic factors. In recent years it was shown that vascular endothelial growth factor plays a crucial role in the patho­genesis of diabetic macular edema.
Key words: diabetic macular edema, hyperglycemia, pericyte, vascular endothelial growth factor.
Lek Obz, 60, 2011, 2, p. 80 – 83


Diabetes mellitus (DM) a s ním spojený diabetický edém makuly (DEM) je najčastejšou príčinou slepoty medzi pracujúcou populáciou vo väčšine rozvinutých krajín. Na základe celosvetovo stúpajúceho počtu chorých s DM môžeme predpokladať, že v blízkej budúcnosti bude diabetická retinopatia a DEM naj­častejšou príčinou slepoty a zhoršenia centrálnej ostrosti zraku spolu s vekom podmienenou degeneráciou makuly. Aj na Slovensku stále pribúda chorých s diabe­tom mellitom. V r. 1995 bolo na Slovensku registrova­ných 201 315 diabetikov, v r. 2000 už bolo 256 138 a v r. 2008 až 302 361, čo predstavuje nárast viac ako o 50 % za 13 rokov. Z tohto počtu pacientov diabetická retinopatia sa zistila u 56 933 diabetikov (19).

Podľa Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy (7), kde sa sledovala 25-ročná incidencia DEM u pacientov s typom 1 DM, sa vyskytovala až u 29 %. Vyššia incidencia DEM súvisela s mužským pohlavím, závažnejšími formami diabetickej retinopatie, vyššími hodnotami glykovaného hemoglobínu, vyššími hodno­tami systolického a diastolického tlaku a s fajčením. Závislosť medzi vznikom DEM a vyššími hodnotami glykovaného hemoglobínu a systolického krvného tlaku bola signifikantná.

Do dnešných dní patogenéza DEM nie je úplne jasná, ale nepochybne najdôležitejším patogenetickým faktorom je hyperglykémia. Zmeny na sietnici vznikajú na základe dvoch rôznych, ale úzko prepojených mechanizmov: ischémie sietnice ako dôsledku straty kapilárnej a artériovej perfúzie a edému sietnice ako dôsledku zrútenia vonkajšej (tvorenej pevnými spoje­niami pigmentového epitelu sietnice), ale najmä vnútornej hematookulárnej bariéry, tvorenej pevnými spojeniami medzi endotelovými bunkami ciev sietnice (obr. 1) (10).

  • Obrázok 1. 56-ročný pacient s neproliferatívnou diabetickou retinopatiou pravého oka. Dĺžka trvania DM 12 rokov. Prítomný cystoidný edém makuly s tvrdými exsudátmi, mikroaneuryzmy, krvácania i ische­mické (vatovité) exsudáty
  • Figure 1. Patient with nonproliferative diabetic retinopathy in right eye, 56 years old

Poruchy mikrocirkulácie pri diabetickej retinopatii

Poškodenie cievneho endotelu

Teória sorbitolovej akumulácie predpokladá odbú­ravanie zvýšenej koncentrácie glukózy sorbitolo-aldozo­reduktázovým enzýmovým mechanizmom, ktorý sa uplatňuje najmä v pericytoch sietnice. To by mohlo vysvetľovať izolovaný zánik pericytov sietnicových kapi­lár, ich apoptózu. Sorbitol sa akumuluje intracelulárne preto, že bunková membrána je pre túto látku ne­priestupná, čím dochádza k intracelulárnemu osmo­tickému edému. Zhrubnutím bazálnej membrány sa stráca kontakt medzi pericytmi a endotelovými bunkami a znižuje sa brzdiaci efekt pericytov na rozmnožovanie buniek endotelu. Strata pericytov spôsobuje lokálnu dilatáciu kapilár a vznik mikroaneuryziem. Mikro­aneu­ryzmy môžu byť hypercelulárne, vznikajúce proliferáciou endotelových buniek, a acelulárne, na podklade apop­tózy endotelových buniek a pericytov. Na vzniku mikroaneuryziem sa spolupodieľa i narušená sekrécia PDGF-? (platelet derived growth factor-?) (10, 15).

Pericyty na rozdiel od endotelových buniek sú veľ­mi citlivé na nedostatok glukózy. Dlhodobo zvýšená intracelulárna koncentrácia glukózy vedie k zníženiu množstva glukózového transportéra-1 a sekundárne k zníženiu prísunu glukózy do bunky. Tento paradoxný jav sa nazýva glukózové hladovanie a veľmi pravde­podobne vedie k apoptóze, najmä pericytov (16).

Hromadenie koncových produktov neenzýmovej gly­kácie (advanced glycation endproducts, AGEs) priamym pôsobením mení cievnu rigiditu, ale poškodzuje aj zložky spojivového tkaniva. Glykáciou kolagénu IV v bazálnych membránach vzniká glykovaný kolagén IV, ktorý je menej elastický (19).

Diacylglycerol spolu s kalciom a ďalšími látkami aktivuje proteínkinázu C. Enzýmová aktivita proteínki­názy C významne ovplyvňuje cievnu permeabilnosť a kontraktilnosť a poškodzuje aj medzibunkové spojenia (10, 15).

Glykácia proteínov membrány erytrocytov znižuje ich elasticitu a zvyšuje ich adhezívnosť, čo zhoršuje reologické vlastnosti krvi. Glykácia mení fyzikálno-chemické a biologické vlastnosti aj plazmatických proteínov. Prehlbovanie ischémie sietnice spôsobuje aj glykácia proteínov membrány trombocytov, čo zvyšuje ich agregačnú schopnosť, a tým tvorí dobré podmienky pre vznik mnohopočetných mikrotrombov v mikro­cirku­lácii sietnice.

Oxidačný stres poškodzuje aj endotel kapilár siet­nice, vzniká dysfunkcia endotelu, ktorá je tesne spojená so vznikom diabetickej mikroangiopatie. Mikrovaskulárna oklúzia je spôsobená zhrubnutím bazálnych membrán, poškodením a proliferáciou buniek endotelu, zmenami v erytrocytoch a zvýšenou priľnavosťou doštičiek a leu­kocytov (15). Hypoxia sietnice je lokalizovaná najmä na strednej periférii. Zvýšená koncentrácia glykovaného he­moglobínu (HbA1c), spojená s obsadením väzobného miesta pre 2,3-difosfoglycerát, môžu spôsobiť chronickú i intermitentnú hypoxiu u pacientov s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou. Zabránenie účinku 2,3-di­fosfoglycerátu zvyšuje afinitu glykovaného hemoglobínu ku kyslíku a tým spôsobuje tkanivovú hypoxiu, najmä na venóznom konci kapilárneho riečiska. Rozvoj ischémie sietnice vedie k zvýšeniu tvorby cievneho endotelového rastového faktora (VEGF), ktorý je roz­hodujúcim faktorom pre neovaskularizáciu sietnice a vznik diabetického edému makuly (10).

Pri zmenách mikrocirkulácie sietnice ako prvé bývajú postihnuté prekapilárne arterioly, kapiláry a ve­nuly, neskôr sa pridružuje postihnutie väčších ciev. V dôsledku zrútenia vnútornej hematookulárnej bariéry sa tekutina primárne hromadí vo vonkajšej plexiformnej vrstve, neskôr sú poškodené i ostatné vrstvy sietnice (9). Vnútorná hematookulárna bariéra je tvorená pev­nými spojeniami medzi endotelovými bunkami kapilár sietnice – tight junctions a adherent junctions. Jej hlavnou úlohou je zabraňovať prieniku veľkých molekúl z krvi do extracelulárneho priestoru. Cievny endotelový rastový faktor môže indukovať fosforyláciu proteínov týchto pevných spojení – okludínu a ZO-1 a viesť k uvoľneniu pevných interendotelových spojení a k vzni­ku cievnych fenestrácií. Zároveň sa mení aj množstvo pinocytových vezikúl na intralúmenovej strane endo­telových buniek (6). Pôsobením týchto faktorov nastáva zvýšenie difúzie vody, makromolekúl a iónov do extracelulárneho priestoru. Dochádza k nerovnováhe filtrácie tekutiny do tkaniva na artériovom konci kapilárneho riečiska a absorpcie intersticiálnej tekutiny na venóznom konci kapilár. Naruší sa rovnováha medzi kapilárnym hydrostatickým tlakom a onkotickým tlakom v intersticiálnej tekutine. Ako výsledok porušenej priepustnosti steny kapilár vznikne v sietnici edém, bielkovinové a lipidové exsudáty a hemorágie z úniku krvných elementov (5).

Zvýšená leukostáza je jednou z prvých histologic­kých zmien pri diabetickej retinopatii a zjavuje sa ešte skôr, ako sa zistia prvé klinické príznaky diabetickej retinopatie. Leukocyty s glykovanými proteínmi v ich membráne majú veľký objem, rigidnú membránu, tendenciu priľnúť k endotelu ciev a produkujú toxický superoxidový radikál a proteolytické enzýmy. Tieto toxické radikály môžu poškodiť DNA bunky a narušiť rovnováhu medzi voľnými radikálmi a bunkovými obrannými antioxidačnými mechanizmami. Poškodené leukocyty sú menej deformovateľné a ľahšie uviaznu v kapilárnom riečisku, čo vedie k poškodeniu endo­telových buniek, kapilárnej neperfúzii (capillary drop-out) a k presakovaniu na fluoresceínovej angiografii.

Dôležitú úlohu pri vzniku diabetickej retinopatie spolu s VEGF má aj intercelulárna adhezívna molekula-1 (ICAM-1), ktorá sa zistila in vivo v bunkách sietnice a choriodey, i v leukocytoch migrujúcich do sklovca a sietnice pri diabetickej retinopatii. Predpokladá sa, že uvoľňovanie ICAM-1 ovplyvňujú cytokíny a koncové produkty neenzýmovej glykácie, napríklad VEGF-A (1, 17). Funatsu a spoluprac. (4) zistili vo vzorkách sklovca signifikantne zvýšenú koncentráciu intercelulárnej adhezívnej molekuly-1 (ICAM-1) a VEGF, čo korelovalo so závažnosťou diabetickej retinopatie. Vzájomné porovnanie ich koncentrácií tiež bolo signifikantne vý­znamné. Koncentrácia ICAM-1 a VEGF bola signifikant­ne vyššia pri DEM s rozsiahlejším presakovaním na fluores­ceínovej angiografii a korelovala s centrálnou hrúbkou makuly. Inhibíciou ICAM-1 sa dosiahla až 86% redukcia zrútenia hemato­okulárnej bariéry v počiatoč­ných štádiách diabetickej retinopatie. Zvýšené koncentrá­cie ICAM-1 sa namerali aj pri proliferatívnej diabetickej retinopatii (8).

Zistilo sa, že nielen VEGF, ale aj iné faktory, ktoré sa nachádzajú vo zvýšenom množstve v sklovci pri diabetickej retinopatii, majú vplyv na vznik a progresiu DEM: interleukín-6, faktor derivovaný zo strómy (stro­mal-derived factor) a angiopoietin II (4).

Na zrútenie a dysfunkciu vnútornej hematookulár­nej bariéry pôsobí aj matrixmetaloproteínáza-9, ktorej zvýšená koncentrácia sa zistila pri neovaskulárnych membránach diabetickej retinopatie. Na začiatku cho­roby znižuje vplyv endotelových buniek na formovanie a funkciu intercelulárnych spojení a v neskorších štá­diách aktívne spolupôsobí pri bunkovej smrti endo­telových buniek a pericytov (12).

V ischemickej sietnici sa uvoľňujú rôzne faktory stimulujúce angiogenézu, ako napríklad VEGF, ktorý je asi 50 000-krát účinnejší ako histamín. Faktory inhibície a stimulácie rastu nových ciev sú u zdravého jedinca normálne v rovnováhe. U diabetika je táto rovnováha posunutá v prospech stimulátorov, čoho následkom vzniká neovaskularizácia. Novotvorené cievy neobsa­hujú pericyty, sú málo odolné, ľahko praskajú a vznikajú preretinálne krvácania alebo krvácania do dutiny sklov­ca rôzneho rozsahu. Ak zaniknú v takejto cieve aj endotelo­vé bunky, mení sa táto na nepriechodný kanál (10, 11).

Poškodenie pigmentového epitelu sietnice

Fyziologický pigmentový epitel sietnice funguje ako selektívna permeabilná membrána medzi choriocapilla­ris a neuroretinou (vonkajšia hematookulár­na bariéra) a ako aktívny transportný systém. Jeho poškodenie je prítomné najmä pri difúznom diabetic­kom edéme makuly. Nastáva poškodenie pevných spojení (tight junctions) medzi bunkami pigmentového epitelu sietnice, čo vedie znova k zvýšeniu difúzie. U diabetika dochádza k nárastu koncentrácie sorbitolu v pig­mentovom epiteli sietnice a k primárnym zmenám osmotického gradientu a Na+-K+-ATP-ázovej aktivity. Spolu so zvýšenou intracelulárnou koncentráciou sorbitolu nastáva i pokles intracelulárnej koncentrácie myoinozitolu, čo tiež zapríčiní aj poruchu funkcie a štruk­túry bunkovej membrány (7). Týmto mechanizmom sa vysvetľuje najmä porucha metabolizmu buniek nervo­vého tkaniva, vrstiev gangliových buniek a nukleárnych vrstiev sietnice. V iniciálnych štádiách choroby sú ešte bunky pigmentového epitelu sietnice a okolité nepoškodené kapiláry schopné pumpovať zvýšený obsah tekutiny zo sietnice von. Pri dlhšom trvaní choroby však už tieto kompenzačné mechanizmy zlyhávajú a tekutina sa hromadí v sietnici alebo pod ňou (10).

Fyziologický rozsah foveolovej avaskulárnej zóny je 200 – 650 ?m. Pri perifoveolovej kapilárnej oklúzii dochádza k jej zväčšovaniu, vznikajú nepravidelnosti v tvare, zóny diskontuinity vo vnútornom kapilárnom prstenci a nastáva rozširovanie medzikapilárnych priestorov v okolitej kapilárnej sieti. K zhoršovaniu centrálnej ostrosti zraku a farebného videnia dochádza pri zväčšení foveolovej avaskulárnej zóny nad 1000 ?m (10, 15).

Vitreomakulárna trakcia

V minulých rokoch sa pozornosť vedcov upriamovala na význam trakcie či už epiretinálnej membrány, alebo vitreomakulárneho trakčného syndrómu v patogenéze diabetického edému makuly. Sebag a spoluprac. (13) pozorovali vysokú koncentráciu koncových produktov glykácie v sklovci, ktoré pravdepodobne poškodzujú štruktúru kolagénu a spôsobujú destabilizáciu gélovej štruktúry sklovca. Zadná kôra sklovca hrubne v dôsled­ku hromadenia koncových produktov neenzýmovej glykácie. V prípade neúplného odlúčenia zadnej kôry sklovca môže byť zosilnený ťah úponov sklovca na sietnicu, najmä v perifoveolovej oblasti, kde je membra­na limitans interna veľmi tenká. Dôležité postavenie v mechanizme vzniku vitreoretinálnej trakcie má časť sklovca bursa premacularis, ktorá pri čiastočnom odlúčení zadnej kôry sklovca zostáva veľmi často priložená k makule. Rozštiepenie zadnej kôry sklovca – vitreoschisis sa pozoruje najmä u diabetikov. Epireti­nálna membrána zvýrazňuje trakciu, a to spevnením adhézií medzi zadnou kôrou sklovca a povrchom sietnice, ako aj postupnou fibrocelulárnou organizáciou zadnej kôry sklovca so zhrubnutím, napnutím a zvý­raznením trakcie (5). Ak sa u pacienta s diabetickým edémom makuly zistí vitreomakulárna trakcia, je indikovaný na vitrektómiu pars plana.

Retinálna hyperperfúzia

Edém makuly môže vzniknúť i ako následok hyper­perfúzie sietnice pri dilatácii ciev spôsobenej diabetom. Kompenzačné zvýšenie prietoku krvi pri ischémii s následným zvýšením kapilárneho perfúzneho tlaku má za následok zvýšené presakovanie z kapilár (2). Hyperglykémia nepriamo zvyšuje krvný tok. Pericyty ako jediný autoregulačný mechanizmus postupne zanikajú. Zvýšený prietok krvi priamo poškodzuje aj bunky endotelu ciev sietnice. Zvyšuje sa syntéza prostaglandínov a oxidu dusnatého. Klesá koncentrácia myoinozitolu potrebného pri syntéze bunkových membrán a endotelínu (11). Vzostup hydrostatického tlaku pri artériovej hypertenzii môže tento stav ešte zhoršovať.

Úloha dedičnosti

Je dokázané na základe veľkých multicentrických štúdií, že vznik a progresia diabetickej retinopatie závisí od typu diabetu a celkovej kompenzácie. Ale aj u pa­cientov s rovnakým typom DM je rozdiel v progresii retinopatie i pri dlhodobom trvaní choroby. Cunha-Vaz (3) vo svojej 7-ročnej štúdii sledoval vznik a progresiu počínajúcej neproliferatívnej formy diabetickej retino­pa­tie a na základe svojho výskumu identifikoval 3 feno­typy:

Typ A: oči s reverzibilnými a relatívne malým abnormál­nym presakovaním na fluoresceínovej angiografii, nízka miera vzniku mikroaneuryziem a nerozšírená (fyziologická) foveolová avaskulárna zóna
Typ B: oči s pretrvávajúcim vysokým stupňom presako­vania na fluoresceínovej angiografii, vysoká miera vzniku mikroaneuryziem a nerozšírená (fyziologic­ká) foveolová avaskulárna zóna
Typ C: oči s premenlivým rozsahom presakovania na fluoresceínovej angiografii, vysoká miera vzniku mikroaneuryziem a abnormálna foveolová avasku­lárna zóna.

Typ A zahrnuje oči s pomalou progresiou nálezu na sietnici, typ B nazývame aj „mokrá“ exsudatívna forma diabetickej retinopatie a typ C predstavuje malé percento očí s abnormálnou foveolovou avaskulárnou zónou, ktorá sa môže zjaviť ako neskorá komplikácia typu A a B alebo predstavuje typ, ktorý veľmi rýchlo progreduje do ischemickej formy. Počas 7-ročného sledovania ani u jedného pacienta s typom A nevznikol diabetický edém makuly, a preto predpokladajú, že na rozvoj edému pri tomto type treba viac ako 7 ro­kov.

Na druhej strane pri type B (charakterizovaný vysokým stupňom presakovania na fluoresceínovej angiografii), vznikalo zrútenie hematookulárnej bariéry a pri type C so znakmi kapilárneho uzáveru, oveľa častejšie vznikol ťažký diabetický edém makuly s nut­nou laserkoagulačnou liečbou, incidencia 42 % a 50 %. Na základe týchto pozorovaní autori konštatujú, že prognóza a progresia diabetickej retinopatie ako mikro­vaskulárnej komplikácie DM, je podmienená rozma­nitosťou rôznych genetických polymorfizmov. Zároveň jej vývoj ovplyvňuje koncentrácia HbA1c, ktorá je tiež čiastočne geneticky determinovaná a čiastočne závisí od individuálneho manažmentu diabetu (14).

Záver

Bez znalosti patogenézy diabetického edému makuly nie je možné dosiahnuť lepšie výsledky v liečbe týchto pacientov. Zvýšená produkcia cievneho endo­telového rastového faktoru VEGF pri diabetickej retinopatii sa zdá byť najdôležitejším faktorom pre vznik edému makuly. Blokovaním účinku endotelového rasto­vého faktoru je možné zastaviť progresiu tohto ochore­nia sietnice. Vývoj v genetickej diagnostike v oftalmológii nám v budúcnosti viac napovie o rôznych podtypoch diabetickej retinopatie, čím umožní presnejšie a se­lektív­nejšie zasiahnuť v liečbe diabetického edému makuly.

Literatúra

1.    AIELLO, L.P., AVERY, R.L., ARRIGG, P.G., KEYT, B.A., JAMPEL, H.D., SHAH, S.T., PASQUALE, R.T., THIEME, H., IWAMOTO, M.A.: Vascular endothelial growth factor in ocular fluid of patients with diabetic retinopathy and other retinal disorders. N Engl J Med, 331, 1994, č. 22, s. 1480-1487.
2.    BURGANSKY-ELIASH, Z., NELSON, D.A., BAR-TAL, O.P., LOWENSTEIN, A., GRINVALD, A., BARAK, A.: Reduced retinal blood flow velocity in diabetic retinopathy. Retina, 30, 2010, č. 5, s. 765-773.
3.    CUNHA-VAZ, J.: Characterization and relevance of different diabetic retinopathy phenotypes. Dev Ophthalmol, 39. Basel: Karger, 2007, s. 13-30.
4.    FUNATSU, H., YAMASHITA, H., SAKATA, K., NOMA, H., MIMURA, T., SUZUKI, M., EGUCHI, S., HORI, S.: Vitreous levels of vascular endothelial growth factor and intercellular adhesion molecule 1 are related to diabetic macular edema. Ophthalmology, 112, 2005, č. 5, s. 806-816.
5.    GANDORFER, A., MESSMER, E., ULBIG, M.W., KAMPIK, A.: Resolution of diabetic macular edema after surgical removal of the posterior hyaloid and the inner limiting membrane. Retina, 20, 2000, č. 2, s. 123-133.
6.    JOUSSEN, A.M., SMYTH, N., NIESSEN, C.: Pathophysiology of diabetic macular edema. Dev Ophthalmol, 39. Basel: Karger, 2007, s. 1-12.
7.    KLEIN, R., KNUDTSON, M.D., LEE, K.E., GANGNON, R., KLEIN, B.E.K.: The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy, XXIII: The twenty – five year incidence of macular edema in persons with type I diabetes. Ophthalmology, 117, 2010, č. 1, s. 497-503.
8.    LIMB, G.A., CHIGNELL, A.H., COLE, C.J., GREEN, W.T., WEBSTER, L., HOLLIFIELD, R.D., DUMONDE, D.C.: Intercellular adhesion molecule-1 in proliferative vitreoretinopathy. Invest Ophthalmol Vis Sci, 38, 1997, č. 5, s. 1043-1048.
9.    MEYER, C.: Current treatment approaches in diabetic macular edema. Ophthalmologica, 221, 2007, č. 2, s. 118-131.
10.    PONŤUCH, P., STRMEŇ, P., KRAHULEC, B., VOZÁR, J.: Diabetická nefropatia, retinopatia, neuropatia. 1. vyd. Martin: Osveta, 1993, 154 s.
11.    POTOCKÝ, M.: Súčasné názory na patogenézu diabetickej retinopatie. Bratisl Lek Listy, 100, 1999, s. 66-69.
12.    SALZMANN, J., LIMB, G.A., KHAW, P.T., GREGOR, Z.J., WEBSTER, L., CHIGNELL, A.H., CHARTERIS, A.G.: Matrix metalloproteinases expression in human retinal microvascular cells. Br J Ophthalmol, 84, 2000, č. 4, s. 1091-1096.
13.    SEBAG, J., BUCKINGHAM, B., CHARLES, M.A., REISER, K.: Biochemical abnormalities of vitreous in humans with proliferative diabetic retinopathy. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 110, 1992, č. 10, s. 1472-1476.
14.    SNIEDER, H., SAWTELL, P.A., ROSS, L., WALKER, J., SPECTOR, T.D., LESLIE, R.D.: HbA1c levels are genetically determined even in type 1 diabetes. Evidence from healthy and diabetic twins. Diabetes, 50, 2001, č. 12, s. 2858-2863.
15.    SOSNA, T., BOUČEK, P., FIŠER, I.: Diabetická retinopatie. 1. vyd. Praha: J. Cendelín, 2001, 255 s.
16.    SOSNA, T.: Současné názory na vznik diabetickej retinopatie. Čas Lék Čes, 141, 2002, č. 22, s. 697-701.
17.    VLASSARA, H., FUH, H., DONELLY, T., CIBULSKY, M.: Advanced glycation endproducts promote adhesion molecule (VCAM-1, ICAM-1) expression and atheroma formation in normal rabbits. Mol Med, 1, 1995, č. 4, s. 447 – 456.
18.    ZDRAVOTNÍCKA ŠTATISTIKA. Činnosť diabetologických ambu­lancií v SR 2008. Bratislava : Národné centrum zdravotníckych informácií, 2009, 20 s.
19.    ZLATOŠ, L.: Endokrinná časť pankreasu. s. 990-1016. In: HULÍN, I. a spoluprac.: Patofyziológia. 7. vyd. Bratislava: SAP, 2009, 1288 s.

Partneri